197919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10 béta-alkinil-ösztrén származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197919 vizes IN nätrium-hidroxid-qldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a mar radékot szilikagélen kromatografáljuk, etil►acetát/n-hexán elegy felhasználásával. 140 mg cím szerinti vegyöletet kapunk. UV: lambda^ 287 nm (18,035); NMR (CDCI3), delta: 0,92 (3H, s); 2,75 (2H, m); 2,99 (1H, m); 5,78 (1H, bs); 7,23 (2H, m). Hasonló módon eljárya a következő vegyületek állíthatók elő: 10beta-(3-jód-2-propinil)-ösztra-4,6-dién-3,17 -dión; lObeta-(3-klór-2-propinil )-ösztra-4,6-dién - -3,17-dion; lObeta- (3-fluor-2-propinil) -ősztra-4,6-dién - -3,17-dion. 17. példa lObeta- (3-bróm-2-propinil) -ösztra-1,4,6-trién-3,17-dion (III., X=-Br, n=l, — kpttns kötés) 500 mg lObeta-(3-bróm-2-propinil)-ösztra-4,6-dién-3,17-dion és 1,60 g 2,3-diklór-5,6- -diciano-benzokinon keverékét 20 ml dioxánban 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük; a szűrletet vizes IN nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát/n-hexán elegy alkalmazásával. 100 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk. UV: lambda^H225 nm (10,580); 254 nm (10,000); 298 nm (10,230); NMR (CDCI3), delta: 0,932 (3H, s); 6,12 (1H, dd); 6,50 (1H, dd); 6,35 (1H, d); 7,15 (1H, d). Hasonló módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő: lObeta- (3-jód-propinil) -ösztra-1,4,6-trién-3,17- -dion; lObeta- (3-klór-2-propiniI) -ösztra-1,4,6-trién-3,17-dion; lObeta-(3-fluor-2-propinil) -őszt ra-1,4,6-t rién-3,17-dion. 18. példa lObeta- (2-propinil) -3,6-dimetilén-ösztr-4-én-3,17-dion (1., X=H, R2=H, Rj= =CH2, n=l, ^^egyszeres kötés) 302 mg lObeta- (2-propinil) -6-metilén-ösztra-4-én-3,17-diont 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 3,75 ml 4N metilén-trifenilfoszfónium-ilid-oldatot — ezt úgy állítjuk elő, hogy 1,96 g metil-trifenil-foszfónium-jodidot részletekben hozzáadunk 449 mg kálium-tere.butilát 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal elkészített oldatához, kb. 18°C-ra való hűtés közben (csepegtetve, szobahőmérsékleten, 5 óra alatt). 23 A keveréket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, Na2S04 fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást n-hexán:dietil-éter eleggyel végezve. 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 19. példa 0,150 g súlyú és 25 mg aktív anyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint: összetétel (10,000 tablettára): 1 Obeta- (2-propinil) -6-me-24 tilén-ösztr-4-én-3,17-dion 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkumpor 30 g magnéziumsztearát 5 g összekeverjük a lObeta-(2-propinil)-6-metilén-ösztr-4-én-3,17-diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét, majd a keveréket átvisszük egy 0,5 mm lyukméretű szitán. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml,melegvízben szuszpendálunk és a kapott pépet használjuk fel a por granulálására. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm-es szitán porítjuk, majd hozzáadjuk a keményítő fennmaradó mennyiségét, a talkumot és a magnéziumsztearátot. Alapos összekeverés után a keveréket tablettává dolgozzuk fel. 20. példa 0,200 g súlyú és 20 mg aktív anyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következő módon: összetétel 500 kapszulára: lObeta- (2-propinil) -6alfa-azido-ösztr-4-én-3,17-dion 10 g laktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnéziumsztearát 5 g Ebből a keverékből 0,200 g-ot kétrészes kemény zselatinkapszulába töltünk. 21. példa 0,200 g súlyú és 20 mg aktív anyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következő módon: összetétel 500 kapszulára: lObeta- (2-propinil) -6-metilén-ösztra-l,4-dién-3,17-dion 10 g laktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnéziumsztearát 5g Ebből a keverékből 0,200—0,200 g-ot kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK !. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n értéke 1, 5 1C 15 2C 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 13
