197918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'5'-di(O-p-klór-benzoil)-5-etil-2'-dezoxi-uridin nehézfém szennyezőktől való tisztítására
1 A találmány tárgya eljárás 3’-5’-di-(O-p-klór-benzoil) -5-etil-2’-dezoxi-uridin nehézfém szennyezőktől való tisztítására. 3’,5’-di (O-p-klórbenzol 1) -5-etil-2’-dezoxi-uridin (C-EDU) a gyógyszeriparban alkalmazható mint az E-(5) - (2-bróm-vinil) -2’-dezoxí-uridin (BVDU) kiindulási anyaga. Emellett az 5-etil-2’-dezoxi-urídin (EDU) kiindulási anyaga is; EDU herpesz vírusos fertőzések ellen, például szemcsepp alakjáhan alkalmazható,. _ A,.C-EDU BVDU-vá történő átalakítása a 208 359 sz. NDK-béli szabadalmi leírás szerint az oldallárm gyökös brómozásával történik, fény besugárzással és elemi brómmal; a keletkező 1,2-dibróm-metil-származékból dihidrobrómozásáva! és a védőcsoport lehasításával a BVDU-t állítják elő. Az ipari méretben előállított C-EDU az előállítási körülményektől függően fémes szennyezőket tartalmaz, amelyek az előállítás során alkalmazott vegyszerekből (szerves ónvegyületek, SnCl4, HgBr és egyéb, katalizátorként alkalmazott fémsók), az alkalmazott kiindulási anyagok vagy a reakcióedényekből, egyéb felszerelés anyagából származhatnak. Az említett gyökös brómozási reakció igen érzékeny szennyezőkkel szemben, különösen nehézfémek, így ón, króm, réz bizonyos koncentráció felett zavarják a reakciót. Emellett az említett fémek egy része nagyon toxikus, semmiképpen nem maradhatnak a C-EDU- ból gyártott és a gyógyászatban alkalmazóit EDU és BVDU termékben. Amennyiben az egyik vagy a másik fémből 2 ppm-nél több van jelen, a brómozás — a gyökök közömbösítése miatt — csak lassan és nem teljesen zajlik le; adott mennyiségű bróm elreagáltatásához igen hosszú reakcióidőre van szükség. A kiindulási C-EDU tetemes része nem reagál, és az el nem reagált anyagnak a végterméktől való elkülönítése körülményes és ráfordításos. A hosszú reakcióidő egyenes következménye, hogy nagyobb mennyiségű hatástalan a-anomer és bomlási termék is keletkezik. A tapasztalatok azt mutatták, hogy a szokásos tisztítási eljárások, például etanollal vagy egyéb oldószerrel végzett átkristályosítás nem alkalmasak arra, hogy a nehézfémek mennyiségét a gyökös brómozás gátlását már ki nem váltó szint alá csökkentsék. Egyéb eljárások, például kationcserélő gyanták alkalmazása vagy a kromatográfiás tisztítás azért nem alkalmazható, mert a C-EDU a legtöbb lehetséges oldószerben és oldószerelegyben nehezen oldódik. A szokásos komplexképzők, például az etilén-diamin-tetraecetsav vagy a nitrilotriecetsav sóinak adagolása — akár az etanolos vagy vizes átkristályosítás során, akár a kristályok komplexképző oldattal történő utókezelése formájában — nem vezetett kifogástalanul brómozható termékhez. A tisztítást az is nehezíti, hogy a C-EDU, akárcsak az egyéb 2 2 uracil-, uridin- és dezoxiuridin-származékok, az enolképződésre alkalmas—C—N-C— cso- H K I I O HO portjánál fogva maga js jó komlexképző. A találmány célja olyan tisztító eljárás kidolgozása volt, amellyel C-EDU nehézfémektől tisztítható. A nehézfémek, különösen Sn, Cr és Cu mennyisége 2 ppm alatt legyen', úgy hogy a tisztított C-EDU gyorsan és zavaró mellékreakciók nélkül legyen brómozható. Azt találtuk, hogy a 2—50 ppm koncentrációban nehézfémeket, így ónt, krómot és rezet, valamint egyéb, kevésbé zavaró fémeket tartalmazó C-EDU-t úgy tisztíthatjuk, hogy az átkristályosítást valamilyen 1,3-dikarbonilvegyület, előnyösen acetil-aceton, vagy acetecetsav-etilészter jelenlétében végezzük. Az acetecetsav-etilészter és az acetil-aceton viszonylag olcsó vegyületek, ezért ezeket előnyben részesítjük. Az 1,3-dikarbonil vegyület és az egyéb oldószer közötti térfogatarány 1:1 és 1:100 közötti, előnyösen 1:1 és 1:3 közötti. A reakcióhoz ilyen nagy mennyiségű 1,3-dikarbonilvegyület tulajdonképpen nem szükséges, viszont több dikarbonilvegyületet tartalmazó oldószer esetén az oldószer térfogatát lényegesen csökkenteni lehet. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy a C-EDU-t az átkristályosításhoz használt oldószerben, például etanolban keverés közben szuszpendáljuk, a szuszpenziót felforraljuk, majd amikor forr, annyi 1,3-dikarbonilvegyületet adunk hozzá, míg tiszta oldat nem képződik. Az oldatot kívánt esetben aktívszénnel vagy egyéb színtelenítő anyaggal derítjük, szűrjük, majd kristályosítjuk. A tisztított C-EDU hozama — az anyalúg részleges bepárolása után — 95—98%; az említett zavaró nehézfémeket 1 ppm alatti koncentrációban tartalmazza, míg egyéb, kevésbé zavaró fém, például a vastartalom nem annyira redukálódik, bár csökken. A kapott C-EDU gyorsan és kevés melléktermék képződése közben a BVDU-származékká brómozható. Tekintettel arra, hogy tipikus komplexképzők, így a fent felsoroltak nem vezettek célhoz, meglepő, hogy az 1,3-dikarbonil-vegyületek alkalmazása sikert eredményezett, annál is inkább, mert a C-EDU maga is komplexképző. 1. példa 4 ppm ónt, 4—10 ppm krómot és 3—5 ppm rezet tartalmaz 10 g C-EDU 100 ml etanollal készített elegyét felforraljuk és 68 ml acetil-acetont csepegtetünk hozzá. Az oldatot forrón szűrjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kristályokat leszívatjuk, etanollal mossuk. 8,7 g C-EDU-t kapunk, amely 0,8 ppm ónt, 0,9 ppm krómot és 0,2 ppm rezet tartalmaz. 197918 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
