197916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sfingozin származékok előállítására

197916

kát alkalmazzuk. A tisztítást kromatográfiás úton végezzük el (95:5 arányú kloroform-metanol elegy). Színtelen kristályok alakjában 139 mg cím szerinti vegyüietet kapunk, kitermelés 34%, op.: 184°C. Vékonyréteg-kromatográfia (85:15 arányú kloroform-metanol elegy), Rf=0,32; [a] 39=+5,4° (c=0,4 metanol). 0

'H-NMR (250 MHz, [D6]DMSO): 5=7,38 (d, 1H, NH, J=8,9 Hz), 5,68—5,48 (m, 2H, OH,

5-H), 5,42—5,30 (m, 3H, 4-H, 8-H, 9-H), 4,98-4.88 (m, 4H, 4 OH), 4,51 (t, 1H, J=5,8 Hz),

4,15—2,92 (m, 12H, 1-Ha, 1-H*, 2-H, 3-H, l’-H, 2’-H, 3’-H, 4’-H, 5’-H, 6’-Ha, 6’-Hc, 2”-H), 2,02-1.88 (m, 6H, 6-Ha, 6-H*, 7-H«, 7-H», 10-H«,

10-Hfc), 1,35—1,15 (m, 40H, CH2), 0,85 (t, 6H, 2 CH3, J=6,3 Hz),

l3C-NMR (100 MHz, CD30D/CDC13, 9:11): 8=175,3, 133,6, 130,7, 129,9, 128,5, 102,7, 75,98, 75,87, 72,99, 71,51, 71,32, 69,62, 67,85,

60,95, 52,78, 34,04, 31,97, 31,33, 29,09, 29,00, 28,75, 28,71, 28,58, 24,57, 22,04, 13,17. C40H75O9NXH2O (732,1)

számított: C%=65,62; H% = 10,60;

N% = 1,92;

talált: C% =65,56; H% = 10,60;

N% = 1,88.

5. példa

a) (2S,3R,4E,8E)-2-{(2R)-2-[(2R)-2-acetoxi-2-fenil-acetoxi] -hexadekanoil-amino}-l-(ß-D-glükopiranozil-oxi)-4,8-oktadekadién-3-ol

(32)

350 mg (0,76 millimól) (30) vegyüietet, 365 mg (1,48 millimól) 2-etoxi-l-etoxikarbonil-1,2-dihidro-kinolint és 470 mg (1,05 millimól) (2R)-2- [ (2R) -2-acetoxi-2-fenil-acetoxi] - -hexadekánsavat 100 ml vízmentes etanolban oldunk, majd a reakcióelegyet 50°C-on 5 órán át keverjük és utána bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (95:5 arányú kloroform-metanol elegy). Színtelen kristályok alakjában 590 mg cím szerinti vegyüietet kapunk, kitermelés 87%. Vékonyréteg-kromatográfia (9:1 arányú kloroform-metanol elegy), Rf=0,54.

'H-NMR (400 MHz, CDC13); 8=7,49—7,36 (m, 5H, C6H5), 6,26 (d, 1H, NH, J=7,3 Hz),

5,92 [s, 1H, CH/OAc/C6H5], 3,65 (dt, 1H,

5-H, J4 5=15,2 Hz, J5t6=6,9 Hz), 5,46—5,32 (m, 3H,’ 4-H, 8-H, 9-H), 5,15 (dd, 1H, 1H, 2”-H, J=7,8 Hz, J=3,7 Hz), 4,27—3,30 (m, 17H, 6 OH, 1 -Ha, 1-H*, 2-H, 3-H, l’-H, 2’-H, 3’-H, 4’-H, 5’-H, 6’-Ha, 6’-Hc), 2,24 (s, 3H, COCH3),

2,08—1,94 (m, 8H, 6-Hfl, 6-H„,' 7-H«, 7-H„,

10-H«, 10-Hf,, 3”-Ha, 3”-Hft), 1,35—1,00 (m, 38H, 19 CHj), 0,88 (t, 6H, 2 CH3, J=6,5 Hz).

b) (2S,3R,4E,8E)-l-(ß-D-gliikopiranoziloxi)-2- [(2R)-2-hidroxi-hexadekanoil-aminoj -4,8- -oktadekadién-3-ol (31)

500 mg (0,56 millimól) (32) vegyüietet a nedvesség kizárása mellett 20 ml diklór-metánban és 4 ml metanolban oldunk és 10 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakció befejeződése után (vékonyréteg-kromatográ- 12

21

fiás ellenőrzés) vízmentes metanollal és savas ioncserélővel (Amberlite, IR-120) töltött edénybe szűrjük és vízmentes diklór-metánnal utánmossuk. A semleges reakció-oldatból az ioncserélőt szűréssel eltávolítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk (95:5 arányú kloroform-metanol elegy). Színtelen kristályok alakjában 388 mg cím szerinti vegyüietet kapunk, kitermelés 95%. A termék a 4. példa végtermékével azonos fizikai állandókkal és tulajdonságokkal rendelkezik.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű sfingozin-származékok előállítására, amely képletben R1 jelentése 14—18 szénatomos alkanoilcsoport és

R3 jelentése 13—17 szénatomos alkilcsoport, amely legalább 13 szénatomot egyenesláncban és adott esetben legfeljebb 4 szénatomot oldalláncban levő metilcsoport alakjában tartalmaz és adott esetben egy-három kettőskötést foglalhat magában, azzal jellemezve, hogy D-galaktózt ismert módon valamely R-CO-R’ általános képletű kis szénatomszámú alifás ketonnal vagy aromás aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R és R’ jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R "és R’ közül az egyik hidrogénatomot és a másik aromás csoportot képvisel); a kapott (II) általános képletű, a 4- és 6-helyzetben védett D-galaktózt (ahol R és R’ a fenti jelentésű) alkálifém-perjodáttal vagy ólom-tetraacetáttal oxidáljuk; a kapott (III) általános képletű, a 2- és

4-helyzetben védett D-treózt (ahol R és R’ a fenti jelentésű) valamely bázis illetve valamely bázis és egy só jelenlétében valamely R3-CH2-foszfonáttal vagy R3-CH2-trifenil-foszfónium-halogeniddel reagáltatjuk (mely képletben R3 jelentése a fent megadott); a kapott

(IV) általános képletű vegyületben (ahol R, R’ és R3 a fenti jelentésű) levő szabad hidroxilcsoportot O-trifluor-metánszulfonálással, metánszulfonálással vagy p-toluolszulfonálással, majd a keletkező O-szulfonil-származék és alkálifém-azid reakciója útján azidocsoporttá alakítjuk; a kapott (V) általános képletű vegyületből (ahol R, R’ és R3 a fenti jelentésű) az alifás lánc 1- és 3-helyzetű hidroxilcsoportjain levő védőcsoportot savas hidrolízissel (VI) általános képletű 2-azido-l,3- -dihidroxi-vegyület (ahol R3 a fenti jelentésű) képződése közben lehasítjuk; majd a kapott

(VI) általános képletű vegyüietet

a) a 2-, 3-, 4- és 6-helyzetű hidroxilcsoportokat Ac acilcsoporttal védett formában tartalmazó D-glükóz O-trifluor- vagy O-triklór-acetimidátjával vagy 1-halogén-származékával glikozidáljuk, majd a kapott vegyületből az Ac acilcsoportokat bázikus katalízissel (XII) általános képletű vegyület (ahol R3 a fenti jelentésű) keletkezése közben lehasítjuk; vagy

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65