197914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonil-oxi-acil-L-prolin származékok előállítására
197914 szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt, majd további 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, így (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet kapunk. A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 5.0 g (0,02 mól) porított prolin-benzilésztert és 3,2 ml (0,022 mól) trietil-amint, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órát. A szokásos vizes extrakciós feldolgozás után kapott maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban és 100 ml éterben és hozzáadunk 3,3 g 1-adamantán-amint. Az elegyhez 50 ml hexánt adunk és 1 éjszakán át hűvös helyiségben hagyjuk. Szűrés után 12 g (75%)anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 125—130°C. 4. példa ( R)-1 -{2-f eniI-2- [/hidroxi-(4-f enil-butil )-foszfinil/-oxi] -1-oxo-etilj-L-prolin-benzilészter l-adamantán-ámin sójának előállítása 2.0 g (0,00797 mól) 4-fenil-butil-foszfonil-diklorid 35 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát —75°C-ra hűtjük és az oldathoz 2.5 ml (0,0175 mól) trietil-amint adunk. A dikloridoldathoz élénk keverés közben és belső hőmérsékletét körülbelül —75°C-on tartva hozzácsöpögtetjük 1,2 g (0,00797 mól) d•mandulasav 10 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után (2 óra) az elegyet —78°C-on keverjük 2 órát, engedjük szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt, majd további 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, így (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet kapunk. A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 2.1 g (0,00876 mól) porított prolin-benzilésztert és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órát. A szokásos vizes extrakciós feldolgozással kapott maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, hozzáadunk 1,2 g -(0,00797mól) 1-adamantán-amint, 50 ml hexánnal hígítjuk és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 1 éjszakán át. A csapadékot szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 4,8 g (87,8%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 204—207°C. 5. példa (S)-l-{3-fenil-2- [/hidroxi-(4-fenil-butil )-foszfinil/-oxi] -t-oxo-propil}-L-prolin-benzilészter előállítása 2.0 g (0,00797 mól) 4-fenil-butil-foszfonil-diklorid 35 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát —75pC-ra hűtjük és az oldathoz 2.5 ml (0,0175 mól) trietil-amint adunk. A dikloridoldathoz élénk keverés közben és belső hőmérsékletét körülbelül —75°C-on tartva hozzácsöpögtetünk 10 ml tetrahidrofuránban feloldott 1,329 g (0,00797 mól) L-(—)-3-fenil-tejsavat. Az adagolás befejezése után (2 óra) az elegyet 2 órát keverjük —78°C-on és engedjük szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt, majd további 1 órát keverjük szobahőmérsékleten.'Az elegy tartalmazza a (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet. 7 A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 2.1 g (0,0087 mól) porított prolin-benzilésztert és 1,3 ml (0,0088 mól) trietil-amint, és szobahőmérsékleten keverjük 12 órát. A szokásos vizes extrakciós feldolgozással kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyébŐl kristályosítjuk és így 3,76 g (83%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 94—96°C. 6. példa (S)-l-{4-metil-2- [/hidroxi-(4-f enil-butil )-f oszf inil/-oxij -l-oxo-pentil)-L-prolin-benzilészter 1-adamantán-amin sójának előállítása 2,0 g (0,00797 mól) 4-fenil-butil-foszfonil-diklorid 35 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát —75°C-ra hűtjük és az oldathoz 2,5 ml (0,0175 mól) trietil-amint adunk. A dikloridoldathoz élénk keverés közben és belső hőmérsékletét körülbelül —75°C-on tartva hozzácsöpögtetjük 56,0 g (0,199 mól) L-(a)-hidroxi-izokapronsav 350 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után (2 óra) az elegyet két órát keverjük —78°C-on és engedjük szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt, majd további 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegy (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet tartalmaz. A reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 2.1 g (0,0087 mól) porított prolin-benzilésztert és 1,3 ml (0,0088 mól) trietil-amint, és szobahőmérsékleten 12 órát. A szokásos vizes extrakciós feldolgozással kapott maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban és hozzáadunk 1,2 g 1-adamantán-amint, így 4,41 g (82,9%) adamantán-amin sót kapunk, amelynek olvadáspontja 208—212°C. 7. példa ( S)-l“{2- [/hidroxi-(4-f enil-butil )-foszfinil/-oxij -l-oxo-propil}-L-prolin-benzilészter 1- -adamantán-amin sójának előállítása 4-fenil-butil-foszfonil-diklorid 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —75°C-ra hűtjük és az oldathoz 63,0 ml (0,45 mól) trietil-amint adunk. A dikloridoldathoz élénk keverés közben és belső hőmérsékletét körülbelül —75°C-on tartva hozzácsöpögtetjük 0,72 g tejsav 100 ml tétrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után (2 óra) az elegyet 2 órát keverjük —78°C-on és engedjük szobahőmérsékletre melegedni 1 óra alatt, majd további 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegy (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet tartalmaz. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 2,1 g (0,0087 mól) porított prolin-benzilésztert és 1,3 ml (0,0088 mól) trietil-amint, és szobahőmérsékleten keverjük 12 órát. A szokásos vizes extrakciós feldolgozással kapott maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban és hozzáadunk 1,2 g 1-adamantán-amint, így 4,1 g (82,4%) cím szerinti sót kapunk, amelynek olvadáspontja 171 — 176°C. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
