197912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefodizim előállítására
A találmány tárgya eljárás cefodizim előállítására. Az (I) képletű cefodizim előállítása és antibiotikum hatása az irodalomból ismert. A cefodizim előállítható a karboxilcsoporton aktivált (II) képletű, ATS jelű vegyület és a (III) képletű, TACS jelű cefalosporin-származék reagáltatása útján. Cefalosporinok előállítására különösen alkalmas eljárást a 23 453 sz. európai szabadalmi bejelentés ismertet. Cefodizim előállítására alkalmazva azonban az eljárás 5— 15% mellékterméket is eredményez. A melléktermék meriríyisége különböző tisztítási lépések:.egymás utá'pi alkalmazásával csökkenthető, de teljesért nem küszöbölhető ki a melléktermék"á'Cé'fodizimből. Emellett az említett tisztítási műveletek (kromatográíia, átkristályosítás) költségessé teszik az eljárást, mert az összhozamot csökkentik. Ezért számos kísérlet folyt a melléktermék képződésének visszasorítására a reakció paramétereinek megváltoztatásával. így például a mólarányt, a hőmérsékletet, a reakcióidőt, az oldószert, az adott esetben adagolható bázist, az aktiváló ágenst megváltoztatták. A kísérletek azonban kudarcot vallottak, az említett melléktermék képződését nem sikerült kiküszöbölni. Azt találtuk, hogy a melléktermék képződését gyakorlatilag teljesen meg lehet szüntetni, ha a T.ACS jelű vegyülethez szililező szert adunk. A találmány tárgya tehát eljárás (I) képletű cefodizim előállítására. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy egy (11A) általános képletű (ATS) vegyületet — a (IIA) képletben A jelentése hidrogén- vagy alkálifématom vagy egy egyenértéknyi alkáliföldfématom vagy ammóniumion vagy szerves nitrogénbázis egy egyenértéke — szerves oldószer és adott esetben bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel — a (IV) képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, míg Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk, egy (111 A) általános képletű cefalosporin-származékot — a (IIIA) általános képletben A jelentése a fenti — szerves oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében szililező szerrel reagáltatunk, majd a két lépés szerint kapott reakcióelegyeket egymással reagáltatjuk. _A jelentése hidrogénatomon és ammóniumcsoporton kívül alkálifém, így nátrium vagy kálium, alkáliföldfém, például kálcium vagy magnézium vagy szerves nitrogénbázis , például dietil-, trimetil-, trietil-, metii-, propi 1-, N,N-dimetil-etanol- vagy etanolamin. A (IV) általános képletű kiindulási anyag olyan lehet, amely az irodalom szerint karbonsavval végzett reagáltatásra alkalmas, például metánszulfonil-klorid vagy tozil-klorid.Feltehetőleg —C00S02R képletű aktivált karbonsavmaradék keletkezik. Jó reakcióké- 2 1 pességük és könnyű hozzáférhetőségük miatt p-tozil-kloridot vagy fenil-szulfonil-kloridot előnyben részesítünk. Előnyben részesítjük azokat a (IV) képletű vegyületeket is, amelyekben Hal jelentése klóratom. A (IIA) és a (IV) képletű vegyület reagáltatását szerves oldószer, például aceton, etil-acetát, tetrahidrofurán, acetonitril, széntetra-klorid, diklór-metán, toluol, dioxán, izopropiléter, N-metil-pirrolidon, dimetil-formamid, előnyösen azonban dimetil-acetamid jelenlétében —30°C és 0°C, előnyösen —10°C és —15°C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a (IIA) képletű vegyületet szabad savként (A=H) visszük reakcióba, célszerűen valamilyen bázist, előnyösen valamilyen szerves nitrogéntartalmú bázist, így például trietilamint, N,N-dimetil-anilint, tributilamint, N-metil-morfolint, piridint, piko- 1 int vagy például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, különösen előnyösen trietil-amint adagolunk. Amenynyiben £_ jelentése hidrogénatomtól eltérő, bázis adagolásra nincs szükség. Időközben a (111A) képletű cefalosporin-származékot vízmentes szerves oldószer, például diklór-metán, dimetil-acetamid, metil-terc.-butil-éter, metil-izobutil-keton, butil-acetát, előnyösen azonban diklór-metán jelenlétében három mólekvivalens mennyiségű szililező szerrel, előnyösen trimetil-klórszilánnal reagáltatjuk, a szililező szerre számítva mintegy ekvivalens mennyiségű szerves nitrogénbázis, előnyösen trietii-amin jelenlétében. A kapott elegyet az aktivált (IIA) képletű savval reagáltatjuk. A trimetil-klórszilán helyett egyéb szililező szert, például bisz-trimetil-szilii-acetamídot, diklór-dimetil-szilánt, triklórmetil-szilánt vagy N,N’-bisz-trimetil-szilil-karbamidot alkalmazhatunk; a felsoroltak közül a bisz-trimetil-szilil-acetamidot részesítjük előnyben. A szililezőszert enyhe feleslegben alkalmazhat uk. Amennyiben bisz-trimetil-szilil-acetamidot vagy N,N’-bisz-trimetil-szi!il-karbamidot alkalmazunk szililezőszerként, bázis adagolása nem szükséges, mert a reakció során nem keletkezik hidrogénklorid. Az (I) képletű vegyületet mintegy 20— 25°C-on szililezzük, de lehetséges például 40°C-os (a diklórmetán forráspontja) reakcióhőmérséklet is. Az eljárás kivitelezése során előnyösen a szílilezett TACS oldatához —20°C és 0°C, előnyösen —10°C és —12°C közötti hőmérsékleten az aktivált ATS oldatát adjuk olyan lassú ütemben, hogy a reakcióhő jól eltávozhat; az adagolás például 15—120 percig tarthat. A reakcióelegyet rövid ideig keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Például szerves bázissal, különösen trietil-aminnal pH 6,0—7,5 értékre beállított vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, majd vizes nátrium-acetát-oldattal a szerves fázist még egyszer extraháljuk. Az egyesített vizes fá-2 197912 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
