197912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefodizim előállítására
197912 zisokat kívánt esetben például aktív szénnel derítjük és a pH-értéket ásványi sav, például kénsav adagolásával mintegy 2,8-ra beállítva a cefodizimot kicsapjuk. A cefodizim-savat enyhén emelt hőmérsékleten vákuumban szárítjuk; a termék igen tiszta. Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárásban a melléktermék mennyisége 1% alá csökken. E mellett az előny mellett említésre méltó, hogy a 23 453 sz. európai szabadalom 8—12. kiviteli példái szerint —70 és —72°C közötti reakcióhőmérsékletet kell alkalmazni. Ezzel szemben a találmány szerint elegendő a —20°C és 0°C közötti reakcióhőmérséklet anélkül, hogy minőségi vagy hozambeli hátrányok fellépnének. Ezen tény az eljárás ipari megvalósítása szempontjából igen jelentős, mert rövidebb tartózkodási időt és a hűtőkapacitás csökkentését teszi lehetővé. 1. példa 1. lépcső 17,5 kg (87,1 mól) ATS-ből 52 kg dimetil-acetamidban 8,95 kg (88,6 mól) trietil-aminnal 20—22°C hőmérsékleten 30 perces keverés alatt az ammóniumsót képezzük. 12,9 g (68,0 mól) p-toluol-szulfokloridot 20—25°C-on 30 perc alatt 13,2 kg dimetil-acetamidban feloldunk, és az oldatot —10°C és —14°C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt az ATS trietilammónium-sójának szuszpenziójába folyatjuk, majd az elegyet még 2,5 órán át keverjük. 2. lépcső 23.7 kg (59,0 mól) TACS 212 kg diklór-metánnal készített szuszpenziójához 19,7 kg (181,0 mól) trimetilklór-szilánt folyatunk 20—25°C-on, utána 18,2 kg (180,0 mól) trietil-amint adagolunk 30 perc alatt 20—41°C- on (a diklór-metán reíluxhőmérsékletén). Az adagolás befejeztével az oldatot gyorsan — 15°C-ra hütjük és az 1. lépcső szerint kapott oldatot 30 perc alatt —10°C és —12°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk. A reakcióelegyet még 5 percen át keverjük, majd 5— 10 perc alatt 143 liter víz és 19,3 kg trietil-amin elegyébe öntjük, miközben a pH értéket 6 és 7,5 között tartjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a diklórmetános fázist 2,2 kg CH3C00Na-3H20 70 liter vízzel készített oldatával mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 1,2 kg aktív szén és 1,2 kg dicalte derítőszerrel derítjük, majd 18%-os kénsav hozzáadásával 2,8 pH értékre állítjuk. A kicsapott cefodizimet szűrjük, majd 40°C hőmérsékleten és 100 Hgmm nyomáson szárítjuk. 30,6 kg terméket kapunk, amelynek nagynyomású folyadékkromatográfiailag mért tisztasága 96—97 felület-%. 2. példa 1. lépcső Az 1. példa szerint 2. lépcső 23.7 kg (59,0 mól) TACS 212 kg diklórmetánnal készített szuszpenziójához 36,0 kg 3 (177,0 mól) bisz-trimetil-szilil-acetamidot adunk, és az elegyet 20—25°C-on 30 percen keresztül keverjük. A tiszta oldatot —15°C-ra hűtjük, majd —10°C és —12°C közötti hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt az aktivált ATS oldatát adjuk hozzá. Az elegyet meg 5 percen át keverjük, utána 5—10 perc alap 143 liter vízbe folyatjuk, miközben a pH értéket trietil-amin adagolásával 6,0 és 7,5 között tartjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 2,2 kg CH3COONa-3H20 70 kg vízzel készített oldatával extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 1,2 kg aktív szénnel és 1,2 kg dicalite derítőszerrel derítjük, majd 18%-os kénsav hozzáadásával a pH értéket 2,8-ra állítjuk. A terméket szűrjük és 403C-on és 100 Hgmm nyomáson szárítjuk. 30,0 kg cefodizimet kapunk, amelynek nagynyomású folyadékkromatográfiailag mért tisztasága 95—97 felület-%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletű cefodizim előállítására II és III képletű vegyületek reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy első lépésben egy (11A) általános képletű (ATS)vegyületet — a (11A) képletben A jelentése hidrogén- vagy alkálifématom vagy egy egyenértéknyi alkáliföldfématom vagy ammóniumion vagy valamely szerves nitrogénbázis egy egyenértéke — szerves oldószer és adott esetben bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel — a (IV) általános képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkiícsoporttal szubsztituált fenilcsoport, míg Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk, második lépésben egy (111A) általános képletű cefalosporin-származékot — a (IIIA) általános képletben A jelentése a fenti — szerves oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében szililező szerrel reagáltatunk, majd a két lépés szerint kapott reakcióelegyeket egymással reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén p-tolil- vagy feni 1 - csoportot és Hal helyén klóratomot tartalmazó (IV) képletű vegyületből indulunk ki. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén p-tolilcsoportot tartalmazó (IV) képletű vegyületet alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből indulunk ki. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben oldószerként acetont, dimetil-acetamidot, etil - acetátot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, széntetrakloridot, diklórmetánt, toluolt, dioxánt, izopropil-étert, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-formamidot alkalmazunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben oldószerként dimetil-acetamidot alkalmazunk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
