197910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo [5,4/d] pirazolo [3,4/b] piridinek és e vegyüeteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197910 G példa A (Va) általános képletű vegyületet (CH3)2C=N-0_K+ képletű aceton-oximsóval reagálhatjuk, így (Ilb) általános képletű vegyületet kapunk a 6. reakcióvázlat szerint. Ezt a lépést lényegében hasonlóan hajthatjuk végre, mint a fent említett A lépést. H lépés A (Ilb) általános képletű vegyület (VIII) képletű piridil-lítium-vegyülettel reagáltatjuk — ahol Z jelentésesCH=N csoportot jelent. (III) általános képletű vegyületet kapunk, lásd a 7. reakcióvázlatot. A (VIII) képletű lítium-organikus vegyületet butil-lítiumból és (2) általános képletű brómvegyületből állítjuk elő, oldószerben, például vízmentes éterés oldószerben, például dietil-éterben -(70) — (—50)°C közötti hőmérsékleten. Ezután a (VIII) képletű vegyület oldatát hozzáadjuk a (Ilb) általános képletű vegyület oldószeres, például vízmentes tetrahidrofurános oldatához és a reakcióelegyet (—10) — ( -)-10) °C közötti hőmérsékleten kbverjük. I lépés A (III) általános képletű vegyületet piridínium-klór-kromáttal (Via) általános képletű vegyületté oxidáljuk a 8. reakcióvázlat szerint. Az oxidálást rendszerint úgy végezzük, hogy a (III) képletű vegyület oldatához piridínium-klór-kromátot adunk oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, és az elegyet 10—50°C-os hőmérsékleten keverjük. J lépés (a) eljárás, ha R^piridilcsoport) A (VI) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal reagáltatva (Ib) általános képle-3 tű vegyületet kapunk a 9. reakcióvázlat szerint. A reakciót lényegében a D lépéshez hasonló módon hajtjuk végre. 5 M lépés Ha az (I) általános képletű célvegyületben R, jelentése egy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, akkor a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először a megfelelő rövidít) szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált vegyületet szintetizáljuk a fent megadott módszer szerint, majd az alkoxicsoportot hidr oxicsoporttá alakítjuk hasítási reakcióval. Ezt a hasítási reakciót rendszerint a metoxivegyülétből, bór-tribrómidból és egy megfelelő oldószerből, például halogénezett szénhidrogénből, pl. 1,2-diklór-etánból álló elegy, visszafolyató hűtő alatti forralásával végezzük el, majd az elegyet jeges vízbe öntjük. 20 Az (I) általános képletű 6H-izoxazölo[5,4-d] pirazolo [3,4-d] piridinek hasznos vérnyomáscsökkentő szerek, mert az emlősök vérnyomását tudják csökkenteni. A vérnyo- 25 máscsökkenfő hatást spontán magasvérnyomású patkányon mérjük az dn. farokmanzsetta-módszerrel, amelynek leírását lásd „Methods in Pharmacology”. A. Schwartz, Ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, New 30 York, N.Y., 1971, 135. o. Ennek a módszernek során egy öt állatból álló csoportot három napig kezelünk orálisan a tesztvegyülettel, és egyidejűleg azonos számú kontrollcsoportot is tesztelünk. Az adagolás utáni harma- 35 dik napon megmérjük a vérnyomás csökkenését. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az átlagos artériális vérnyomás csökkertésében kifejezve (Hgmm-ben) az I. táblázatban foglaljuk össze. 4 I._táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás Vegyület Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magasvvérnyomású patkányon _ _________________________________Hgmm, 50 mg/kg, p.o ,adagolás 3 t4-klór-fenil)-6-etil-6H- izoxazolo/5,4-d/pirazolo/3,4-b7~ piridin 62 6-etil-3-(4-metoxi-fenil)-6H- izóxazolo/5,4-d7pirazolo/3,4-b7- piridin 31 6-etil-3-(3-tolil)-6H-izoxazolo[_5,4-d7pirazolo/3,4-b/piridin 33 Referenciavegyület alfa-metildopa 40
