197910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo [5,4/d] pirazolo [3,4/b] piridinek és e vegyüeteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197910 A találmány tárgya 6H-izoxazolo [5,4-d] - pirazolo [3,4-b] piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R, jelentése 2-piridil-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport R2 jelentése hidrogénatom R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport R4 jelentése hidrogénatom. VA vegyületek. fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásúak, így a találmány kiterjed a, vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A (II) és (III) általános képletű vegyületek hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél. A (II) és (III) általános képletben R,—R4 jelentése a fenti, és Z jelentése'CH=N csoport. A találmány kiterjed a cél vegyületek valamennyi sztereo és optikai izomerjeinek előállítására is. Ha külön nem jelöljük meg, akkor a „rövidszénláncú alkil” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a rövidszénláncú alkilcsoporthoz tartozik a metil-, etil- n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szék-butil-, t-butilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportra vonatkozik, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izo-propoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, t-butoxicsoport. A fenilcsoport szubsztituense lehet egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxivagy hidroxicsoport, klór- vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy a fenilcspportnak nem lehet az orto helyzetben klór- vagy fluor-szubsztituense. A találmány szerint a vegyületeket előnyösen az alábbi lépésekkel állíthatjuk elő. A szintézisek során R,, R2, R3, R4 és Z jelentése a fenti. Az előnyös szintétikus lépéseket a reakcióvázlatok szemléltetik. Az (V) általános képletű vegyületek előállításának részleteivel kapcsolatban a következő irodalomra utalunk: H. Hoehn, Th. Denzel és W. Jansen, J. Heterocyclic Chem. 9, 235 (1972), azzal a különbséggel, hogy a találmány szerint (—75) — (—40)°C-on végzett Grignard-reakciót használunk az utolsó lépésben, míg Hoehn és társai kadmium-Grignard-reagenst alkalmaztak magasabb hőmérsékleten. A lépés Egy olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol R, nem 2-piridilcsoport, (CH3)2C= =N-0~K+ képletű aceton-oxim-sóval reagáltatunk, (Ila) képletű vegyületet kapunk, lásd az 1. reakcíóvázlatot. A reakció során először az aceton-oxim-anion káliumsóját állítjuk elő oly módon, 2 1 hogy az aceton-oximot kálium-tercier-butoxiddal reagáltatjuk például megfelelő oldószerben, például vízmentes éteres oldószerekben, például tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, majd ezután az elegyhez az (V) általános képletű vegyület oldószeres oldatát, például éteres, például tetrahidrofurános oldatát adjuk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Használhatjuk az aceton-oxim-anion nátriumsóját is. B lépés (b, eljárás, ha R, nem piridilcsoport) Ha az R, nem piridilcsoportot jelent, a (lia) általános képletű vegyületben, akkor ezt a vegyületet H3Cr jelenlétében (la) képletű vegyületté alakítjuk. Ezt a savkatalizált transzoximálási reakciót úgy végezzük, hogy egy (Ha) képletű vegyület egy megfelelő közeg, például víz és etanol, valamint egy protonsav, például sósav elegyét melegítjük. Előnyösen visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az A és B lépések helyett a következő két lépést is alkalmazhatjuk: C lépés Az R, helyén piridilcsoporttól eltérő csoportokat tartalmazó (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk a 2. reakcióvázlat szerint. A hidrolízist megfelelő közegben, például víz és dimetil-szulfoxid elegyében, lúgos katalizátor, például nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete rendszerint 50 és 100°C között van. D lépés (a) eljárás, ha R, nem piridilcsoport) Egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, nem piridilcsoport, hidroxil -aminnal reagáltatunk és (la) képletű vegyületet kapunk a 3. reakcióvázlat szerint. Ez a ciklizálási reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet, hidroxilamin-hidrokloridot és egy megfelelő oldószert, például piridint melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Ha R, piridilcsoport, a következő az eljárás: E lépés A (IV) általános képletű vegyületet bórhidrid-komplexxel vagy lítium-alumíníum-hidriddel redukálva (VII) általános képletű vegyületet kapunk a 4. reakcióvázlat szerint. A reakciót rendszerint megfelelő közegben, például vízmentes éteres oldószerben, pl, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezzük, 0—30°C közötti hőmérsékleten. F lépés A (VII) általános képletű vegyületet mangán-dioxid segítségével (Va) általános képletű vegyületté oxidáljuk az 5. reakcióvázlat szerint. Az oxidációt rendszerint megfelelő közegben, u.m. aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban végezzük 80— 120°C közötti hőmérsékleten. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
