197907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridin származékok, ezek fiziológiailag elviselhető sói és észterei előállítására
A találmány tárgya eljárás új 4-piridon-származékok és gyógyszerészetileg használható savaddíciós sóik előállítására. 4-Piridon-származékok, és ezek közül különösen a szubsztituált naftiridin-, benzoxazin- és benzokinolizin-karbonsavak antibakteriális hatású oxo-származékai ismeretesek. A 4 146 719 sz. észak-amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például a kinolon-3-karbonsav olyan származékait írja le, amelyek különös szerkezetelemként a kinolongyürü 7-es helyzetében ciklikus nitrogénbázisból származó csoportot tartalmaznak, és amelyeknek antibakteriális hatásuk van. A 131 839 sz. európai szabadalmi leírás többek között olyan, antibakteriális hatású kinolonkarbonsav-származékokat ír le, amelyek 1-helyzetben p-íluor-fenil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és amelyek 7-helyzetü, jellegzetes szubsztituensként alifás, gyűrűs heterociklusos csoportot tartalmazhatnak. Áthidalt, biciklusos aminocsoportokat azonban a leírás szubsztituensként nem említ. Végül a nyilvánosságra hozott 159 174 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek olyan szubsztituált kinolin-, naftiridin'és benzoxazinkarbonsav-oxo-származékok, amelyek a kinolin- vagy naftiridingyűrű jellegzetes, 7-helyzetű, illetve a benzoxazingyűrű 10-helyzetű szubsztituenseként áthidalt, biciklusos nitrogénbázist tartalmaznak, és úgyszintén antibakteriális hatásúak. Az irodalomban leírt, antibakteriális hatású 4-piridon-származékok nagy száma ellenére még mindig igény van ebbe a csoportba tartozó új vegyületek iránt, mert az ismert 4-piridon-származékok aktivitása, bizonyos típusú baktériumokkal szembeni hatásossága, stabilitása, farmakokinetikai tulajdonságai és/vagy toxikus mellékhatásai még javíthatók. Eljárást dolgoztunk ki olyan különleges kinolin- és benzotiazin-karbonsavak új, áthidalt nitrogénbázisokból levezethető csoportokkal szubsztituált oxoszármazékainak előállítására, amelyeknek érdekes farmakokinetikai tulajdonságaik vannak. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás új, (I) általános képletü — ahol R[ jelentése metil-amino-, 4-fluor-fenil-, 2,4- -difluor-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy R2 olyan kénatom, amely etilénhídon át kapcsolódik a gyűrű-nitrogénatomhoz, X jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Y jelentése (11a) vagy (Ilb) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, benzil-, formil-, acetonitrilcsoport vagy valamely (III) általános képletü csoport — 4-piridon-származékok, valamint az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg közömbös szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sói és/vagy ezek hidrátjai előállítására. 1 2 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (IV) általános képletü — ahol R, és R, jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, L jelentése valamely nukleofil kilépő csoport, előnyösen klór- vagy fluoratom és R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy olyan -B(R5R6) általános képletü csoport, melyben R5 és R6 jelentése azonos és fluoratomot vagv -O(CO)-rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — vegyületet egy (Va) vagy (Vb) általános képletü — ahol R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott — vegyülettel iners hígítószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáitatunk, és egy így nyert olyan vegyületet, melyben R4 jelentése rövidszénláncu alkilcsoport vagy -B(R5R6) általános képletü csoport, a -B(R5R6) vagy az alkilcsoport vizes lúgoldattal vagy szerves bázissal végzett lehasítása útján olyan (I) általános képletü vegyületté alakítunk, melyben X jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metilezünk, formiiezünk vagy bróm-acetonnal vagy valamely R7Hal általános képletü vegyülettel — ahol R7 jelentése (III) képletü csoport — reagáitatunk, és kívánt esetben kapott (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyszerészetileg elviselhető addíciós sójává vagy alkil észterévé alakítunk át. A jelen leírásban „rövidszénláncú alkilcsoport" alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos, telített szénhidrogéncsoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butiI-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-csoportot értünk. Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, jelentése 4-fluor-fenil- vagy 2,4-dífluor-fenil-csoport, Y jelentése valamely olyan (Ha) általános képletü csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport. Előnyös vegyület a 6-fluor-1 - (4-fluor-fenil) -1,4- -dihidro-7 - (5-metil-2,5-diaza-biciklo[2,2,1 ] - hept-2-il)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav. Különösen előnyös a 6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4- -dihidro-7- (5-metil-2,5-diaza-biciklo[2,2,l] - hept-2-il)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és a 7-- (2,5 diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il) -6-fluor-1 -- (2,4 difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav. A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív centrumokat tartalmaznak és racemátok vagy optikai izomerek alakjában lehetnek jelen. A találmány tárgyát képezi a racemátok és optikai izomerek előállítási eljárása is. A (IV) általános képletü vegyületeknek az (V) általános képletü vegyületekkel való reagáltatásához bázisokat használunk HY-akceptorként. Ilyen akceptorként például fölös mennyiségben alkalmazott (Va) vagy (Vb) általános képletü bázisok használhatók. Ilyenkor 1 mól (IV) általános képletü vegyiilethez 1—20 mól, előnyösen 1—5 mól 2 197907 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
