197907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridin származékok, ezek fiziológiailag elviselhető sói és észterei előállítására
197907 (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületet használunk. Az alkalmazott (Va) vagy (Vb) általános képletű bázis fölöslege ezt követően az anyalúgok feldolgozása útján visszanyerhető. Ekvivalens mennyiségű (IV) általános képletű vegyület és (Va) vagy (Vb) általános képletű bázis használata esetén savmegkötőszerként például 1,4-diaza-biciklo [2,2,2] - oktánt, trietil-amint vagy 1,8-diaza-biciklo[5,4,0] undec-7-ént alkalmazunk. Az említett eljárási lépés szerinti reakciót előnyösen oldó- vagy hígítószer, így például dimetil-szulfoxid, 1,3-dimetil-tetrahidro-2(lH)-pirimidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, piridin, lutidin vagy kollidin vagy ezen oldószerek elegye jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként azonban a fentnevezett bázisok vagy e bázisoknak a fentnevezett oldószerek valamelyikével képezett elegyei is használhatók. Az említett eljárási lépés szerinti reakció reakcióideje általában 1—5 óra, a reakcióhőmérséklet 100—200°C,' előnyösen 130— J70°C. Abban az esetben, ha a reakció végrehajtása után a termék lehűléskor nem kristályosodik ki és egyszerű szűréssel nem nyerhető ki, akkor az izolálást vagy az illő komponensek ledesztillálása vagy a termék valamely sójának kicsapása, vagy e módszerek kombinálása útján hajtjuk vegre. Ezen eljárási lépés egy különösen előnyös variánsánál a reakcióképesség fokozása céljából olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R4 jelentése -B(R5R6) csoport. A reakció időtartama e bórkomplexek használata esetén 1—30 óra, szobahőmérséklettől 50°C-ig terjedő hőmérsékleten. Abban az esetben, ha a fenti eljárási lépésnél olyan (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R^ jelentése hidrogénatom, akkor nem szükséges, de sok esetben előnyös, ha az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületet e reakció előtt amino-védőcsoportokkal inerssé tesszük egy nukleofil szubsztitúcióval szemben. Ily módon például a következő védőcsoportok alkalmazhatók: karboxilcsoportok, mint példáula formil-, acetil-, trifluor-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoportok, mint például az etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport; ariloxi-karbonil-csoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport; továbbá olyan csoportok, mint például a trimetil-szililtrietil-, p-toluolszulfonil- és benzilcsoport. A rövidszénláncú alkilcsoport vagy -B(R5R6) jelentésű R4 szubsztituens lehasítása az előző eljárási lépésben kapott terméknek kb. tízszeres fölöslegben alkalmazott híg alkálifém-hidroxid-oldatban végzett egy órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralása utján történik. A forralás után az oldatot hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, kívánt csapadékot leszívatjuk, és a szokásos módszerekkel, így mosással vagy átkristályosítással feldolgozzuk. 3 Az olyan (I) általános képletű vegyületek metilezését, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos metilezőszerekkel, mint metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal vagy a szekunder aminnak 10—20-szoros fölöslegben alkalmazott hangyasav — 40%-os formaldehidoldat-eleggyel, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásával végezzük. A reakcióidő 0,5—5 óra. A reakcióterméket ezután bepároljuk, vízben félvesszük, híg ammónium-hidroxid-oldattal pH=7-re állítjuk be, és metilén-klorid-kloroform-elegygyel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok bepárlása es példáulmetanol/éter oldószerelegyből végzett átkristályosítása a kívánt alkifezett terméket szolgáltatja. Az olyan (I) általános képletű vegyületek formiíezését, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, a szokásos formilezőszerekkel, így például ecetsav-hangyasav-(vegyes anhidrid)-del hajtjuk végre. A brómacetonnal vagy R7Hal általános képletű vegyülettel történő reakciót például valamely iners oldószerben, így dimetil-formamidban savmegkötőszer, így kálium-hidrogén-karbonát hozzáadása mellett végezzük. Az említett eljárási lépések után nyert amfoter vegyületeket kívánt esetben savakkal sóikká és/vagy fiziológiásán elviselhető észtereikké alakítjuk át. A gyógyszerészetileg elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókat a bázikus centrumon képezzük. Ilyen savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, metánszulfonsav és hasonlók. A fiziológiásán elviselhető észterek általánosan ismert módszerekkel képezhetők. A kiindulási anyagként szükséges (IV) általános képletű vegyületek ismertek és ismert eljárásokkal, így például a 47005, 159174 78362 sz. európai szabadalmi leírásokban, valamint a J. Med. Chem. 23. köt. (1980), 1358. old.-án vagy a J. Med. Chem. 28. köt. (1985), 1558. old.-án ismertetett eljárások szerint állíthatók elő. A 6,7-difluor-l - (4-fluorfenil) -l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat a II reakcióséma szerint állítottuk elő. A (VI) képletű savkloridot a malonsav-etil-terc-butil-észter magnéziumsójával (VII) képletű acilmalonészterré reagáltattuk, amelyet azután trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel a (VIII) képletű aroil-ecet^av-etilészterré alakítottuk át. A (VIII) képletű vegyület o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavanhidriddel végzett kondenzációja útján (IX) képletű 2- - (2-klór-4,5-difluor-benzoil) -3-etoxi-akrilsav-etilésztert kaptunk, amelyet 4-fluor-anilinnel a (X) képletű enaminná reagáltattunk. A (X) képletű enamint nátrium-hidriddel, mint bázissal (XI) képletű (R jelentése etilcsoport) kinolonészterré ciklizáltuk, majd ezt a (IX) általános képletű (R jelentése hidrogénatom) kívánt savvá szappanosítottuk el. Az ehhez a szintézishez kiindulási anyagként használt (VI) képletű 2-klór-4,5-dif!uor-benzoil-kloridot a megfelelő savból tionilkloriddal állítottuk elő. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
