197906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipirazol származékok előállítására
197906 3 4 1 . reakcióvázlat / IVa/ /IV/ /IVb/ R3NHNH2 R3NHNH2 Egy megfelelő ciklikus 1,3-diketon közös kiindulási anyagul szolgál minden előállítási eljárás esetében. Ezt a ketont ismert eljárásokkal átalakíthatjuk a megfelelő 2-(dimetiI-amino-metilén)- vagy 2-acetil-származékká. Ezen vegyületek bármelyikét egy megfelelő hidrazinnal (így hidrazinnal, metil-hidrazinnal vagy benzil-hidrazinnal) reagáltatva ciklizáció következik be és egy pirazol-gyűrű jön létre, amely az alkalmazott hidrazin kiindulási anyagtól függően az egyik nitrogénatomján szubsztituálva lehet. Ha a kiindulási anyag 2-acetil-cikloalkán-dion, a termék a pirazol-gyűrű 3-as helyén metil-csopojttal szubsztituált, míg dimetil-amino-metilén kiindulási anyag alkalmazása esetén olyan terméket kapunk, amelyik ilyen szubsztituenst nem tartalmaz. Ezután ismert módszerekkel egy acetil- vagy formil-csoportot vihetünk be alfa helyzetbe (a karbociklikus gyűrű karbonil-csoportjához képest), s ily módon megkapjuk a kívánt pirazol-diketon-vegyületet. Részletesebben az acetil-csoport esetében acetil-kloridot és valamilyen erős bázist, így lítium-diizopropil-amint vagy lítium-bisz (trimetii-szili 1)-amidot alkalmazunk. A formil-csoport bevezefése esetében etil-formiátot és valamilyen erős bázist, így nátrium-hidridet alkalmazunk, Bár a bevitt csoport formil-csoport, minthogy azonban egy ilyen csoport könnyen enolizál a szóban forgó szerkezetben (amint azt már az előzőekben leírtuk), a vegyületeket úgy is leírhatjuk, hogy ezek a ciklikus ketonoxocsoportjához képest alfa helyzetben egy hidroxi-metilén-csoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított szubsztituált dipirazol-származékok hörgőtágító hatásúak és így jól alkalmazhatók légzőrendszeri rendellenességek, így asztma bronc- 30 hiale kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a vegyületeket hatékony mennyiségben ojyan úton adjuk be, hogy érintkezésbe kerüljenek a beteg bronchiális vagy 35 légcső szöveteivel. A beadás történhet parenterális, így intravénás, intraperitoneális vagy intramuszkuláris injekcióval vagy a gasztrointestinális szakaszba való, orális vagy rektális úton történő beadással. Például, az előbb 40 említett érintkezés elérhető a véráramon keresztül vagy légcsőn keresztül, inhalálással. Ez utóbbi esetben egy oldatot juttathatunk be a -betegszervezetébe, például spray segítségével. A hörgőtágítás szempontjából hatásos mennyiség, vagyis az a mennyiség, amely a hörgőgörcs gátlásához vagy enyhítéséhez szükséges, különböző faktoroktól függ, így a kezelendő állat méretétől, típusától és életkorától; a ténylegesen alkalmazott hatóanyag- 50 -vegyülettől vagy gyógyászatilag alkalmazható sójától, a beadás útjától és gyakoriságától, a görcs komolyságától és a kiváltó ágenstől, valamint a beadás idejétől. Különleges esetekben a beadandó dózist ismert dózistarto- 55 mány-megállapító módszerekkel határozhatjuk meg, például úgy, hogy megfigyeljük a különböző dózisoknál kifejtett hörgőtágító hatást. Közelebbről és általánosan á vegyületeket a körülbelül 0,2—100 mg/testsúly kg _q tartományban adhatjuk be, előnyösen alkalmazhatók a körülbelül 0,5—20 mg/kg, illetve a körülbelül 1—5 mg/kg tartományok. Általában legcélszerűbb az egyedi és a legalacsonyabb dózisok alkalmazása. Általában az orális beadásra való egységdózisok, így tabletták, 65 kapszulák, szögletes tabletták, elixírek, sziru-3.
