197906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipirazol származékok előállítására
197906 pok és hasonlók az előnyösek, ez esetben a hatóanyagot késleltetett hatású kapszula vagy tabletta formájában is kiszerelhetjük. Ha gyors hatás kívánatos, akkor injektálható készítmények vagy sprayk és inhalálásra szolgáló aeroszolok alkalmazása előnyös. Ennek megfelelően egy individuális dózisegység, egy tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazhat és naponta 1—6-szor, előnyösen 2—4-szer adható be. Az (I) általános képletű hatóanyagot előnyösen valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal keverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk, amely körülbelül 5—90 tömeg% szubsztituált dipirazol-vegyületet vagy annak valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza. A „gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag“ kifejezés ismert, a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozóanyagokat jelent, olyanokat, amelyek nem toxikusak és nincs érzékenyítő hatásuk. A készítményeket a gyógyszeriparban szokásos módon, megfelelő hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakítjuk tablettákká, kapszulákká, szögletes tablettákká, pasztillákká, kúpokká, elixírekké, szirupokká, emulziókká, diszperziókká, nedvesedő és pezsgő porokká, steril injektálható készítményekké és spray-k céljára alkalmazható oldatokká. A gyógyászatban szokásos hordozóanyagok és formulázási eljárások az irodalomból jól ismertek (például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania). A találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatását tengerimalacokon vizsgáltuk. A. vizsgálandó anyagokat intraperitoneális injekcióval vagy orálisan adtuk be, majd a tengerimalacokat hisztamin aeroszolos kezeléssel provokáltuk 15 perctől 4 óráig terjedő periódusonként. A kezeletlen állatok a hisztamín-aeroszo! hatására összeestek. A kollapszus idejét statisztikusan összehasonlítottuk a csak vízzel kezelt kontroll állatokéval. A kontroll csoport esetében rendszerint egy megelőző hosszabb időszak alatt mért kontroll-értékek átlagát szoktuk figyelembe venni. A vizsgált vegyület aktuális dózisa általában az LD50 30%-a volt. A vizsgálatban felhasznált és intraperitoneálisan beadott vegyiiletekre vonatkozóan alább mutattunk be néhány speciális dózist: 1.4.5.6- tetrahidro-1,6-dimetil-benzo f 1,2-c:3,4- -c’] dipirazol-monohidroklorid; 82 mg/kg 1.4.5.6- tetrahidro-3,6-dimetil-benzo [ 1,2-c:3,4- -c’] dipirazol; 163 mg/kg 2.4.5.6- tetrahidro-2,3,6-trímetil-benzo [ t ,2-c: :3,4-c’] dipirazol; 113 mg/kg 1.4.5.6- tetrahidro-l,8-dimetil-benzo [l,2-c:3,4- -c’] dipirazol; 41 mg/kg 1.6- dihidro-3,6-dimetil-benzo [ 1,2-c:3,4-c’] dipirazol; 82 mg/kg 1.6- dihidro-3,8-dimetil-benzo [ 1,2-c:3,4-c’j dipirazol; 32 mg/kg 4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-1 H-ciklohepta [ 1,2-c: :3,4-c’] dipirazol; 82 mg/kg 4 5 4,5,6,7-tetrahidro-3,7-dimetil-lH-cikl'ohepta[ 1,2-c:3,4 - c’] dipirazol - monohidroklorid; 110 mg/kg. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 90 g 1,3-ciklohexándion és 225 ml N,N-dimetil-formamid-dimetilacetál keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percig melegítjük. Az oldószerfelesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot forró etil - -acetáttai trituráljuk. Ily módon 2-(dimetíl-a mino-metilén) -1,3-ciklohexándiont kapunk rozsdaszínű kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja körülbelül 114,5— 116°C. 2. példa 67 g 2-(dimetil-amino-meti!én)-l,3-cik!ohexándion 600 ml metanolban készült jéghideg oldatához 21,3 ml metil-hidrazin 200 ml metanolban készült oldatát adjuk lassan és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil - -é+errel triturálva 1,5,6,7-tetrahidro-l-metil - -4H-indazol-4-ont kapunk sárgásbarna színű kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja körülbelül 88—91°C. 7,8 g benzil-hidrazin dihidrokloríd, 100 ml metanol és 16 ml 5 N nátrium-hidroxid keverékét 6,7 g 2-(dimetil-amino-metilén)-1,3-ciklohexándion 100 ml metanolban készült jéghideg oldatához adjuk lassan. A reakcióelegyet 90 percen át melegítjük visszafolyató hütő alatt, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott iszapos anyagot diklór-metánnal extraháljuk néhányszor és az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ily módon borostyánszínű olajat kapunk, amely álláskor kristályosodik. Az így kapott termék 1,5,6,7-tetrahidro-l-benzil-4H-indazol-4-on, melynek olvadáspontja körülbelül 55—59°C. 33,3 g 2-acetil-1.3-ciklohexán-dion 400 ml metanolban készült jéghideg oldatához 7,2 ml hidrazin 50 ml metanolban készült oldatát adjuk cseppenként és a kapott elegyet 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-éterrel triturálva 1,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4H-indazol-4-ont kapunk sárga kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja körülbelül 154 — 157°C. II ml metil-hidrazin 50 ml metanolban készült oldatát 30 g 2-acetil-l,3-ciklohexán-dion 200 ml metanolban készült jéghideg oldatához adjuk cseppenként és a reakciőelegyet 90 percen át melegítjük visszafolyató 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
