197904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
197904 6 iont a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg is eltávolíthatják. Az (I’) általános képletű közbenső termékből a karboxilcsoportot védő R2' csoportot a szokásos módszerekkel, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel távolítják el. Ha katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportot, például p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot alkalmaznak, akkor az (I’) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, például dioxán, víz és etanol elegyében vagy tetrahidroíurán, vizes dikálium-hidrogénfoszfát és izopropanol elegyében stb. kezelhetik hidrogénnel 100—400 kPa nyomáson, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén, palládium-hidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, 0,24—4 órán át. Abban az esetben, ha R2,jelentése például o-nitro-benzil-csoport, az eltávolítására fotolízis is alkalmazható. Az olyan védőcsoportok, mint amilyen a 2,2,2-triklór etil-csoport, cinkkel végzett enyhe redukcióval távolíthatók el. Az allil védőcsoportot palládiumvegyületből és trifenil-foszfinból álló katalizátor alkalmazásával távolíthatják el alkalmas aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy dietiléterben. Hasonló módon, az egyéb karboxilcsoportot védő csoportokat a szakember számára ismert módszerekkel lehet eltávolítani. Végül, azokat az (T) általános képletű vegyületeket, ahol R2'fiziológiásán hidrolizáIható észtercsoportot, például acetoxi-metil-, fta- 1 idi 1-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoportot képez, közvetlenül be lehet adni a kezelt egyednek a védőcsoport eltávolítása nélkül, mivel ezek az észterek in vivo hidrolizálnak fiziológiás körülmények között. A fenti ismert eljárásnak több hátránya is van. így például számos lépésből áll, s előnyös lehet ezek számának a csökkentése. Az össztermelés egészen csekély; s a kvaternerezést magával a karbapenem vegyülettel végzik. Kívánatos lenne egy olyan új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely (1) kevesebb lépésből áll, (2) nagyobb kitermelést biztosít, és (3) lehetővé teszi azt, hogy először kialakítsuk a kvaternerezett amint, és csak a szintézis egy későbbi szakaszában kapcsoljuk hozzá a karbapenem gyűrűrendszerhez, végül (4) könnyebben szolgáltat kvaterner-amin-tartalmú termékeket sokféle aminból, közöttük térbeli gátlással rendelkező és kis pKb értékű aminokból. A találmány tehát eljárás a kemoterápiás, előnyös antibakteriális hatású (IA) általános képletű, a 2-helyzetben láncvégi píridíniumcsoportot tartalmazó oldalláncú karbapenemszármazékok előállítására; az (IA) általános képletben R1 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport 5 R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, RIR jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport. Ilyen eljárást a fentebb említett hasonló kémiai szerkezetű, de R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására már ismerttünk a jejen találmány elsőbbségi napjánál, sőt magyar be> jelentési napjánál is később engedélyezett 192 431 sz. magyar szabadalom leírásában. Jelen találmányunkkal az új eljárást új, az eddigi szabadalmakban le nem írt, előnyös hatású vegyületek előállítására alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásnál egy (IV) általános képletű közbenső terméket, ahol R1 és R15 jelentése a fenti, R2’jelentése egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport, L jelentése egy szokásos kilépő csoport, például toluol-szulfoniloxi-, p-nitro- benzol-szül fon iloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport vagy halogénatom, közömbös oldószer és bázis jelenlétében valamely (VII) általános képletű tiollal, ahol A, R5 és R6 jelentése egyezik a fent megadottal és X~ jelentése ellenanion, reagáltatunk, és a kapott (IA’) általános képletű vegyületből, ahol R1, R2! R\ R6, R'5, A és X~ jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel, kívánt esetben eltávolítjuk a karboxilcsoportot védő R2’ csoportot. A találmány szerinti eljárással tehát az (IA), illetve (IÁ’) általános képletű karbapenemszármazékokat és gyógyászati lag elfogadható sóikat, valamint a (VII) általános képletű közbenső termékeket állíthatjuk elő. ' Az (IA) általános képletű karbapenemvegyületek hatékony antibakteriális szerek vagy értékes közbenső termékek ilyen antibakteriális szerek előállításánál. Az (IA) általános képletű vegyületek az (X) képletű karbapenem gyürűrendszert tartalmazzák, ezért az elnevezésük az 1-karba-2-penem-3-karbonsav-származékaiként történhet. A vegyületeket azonban úgy is tekinthetjük, hogy a (XI) képletű alapszerkezetet tartalmazzák, és ekkor az elnevezésük a 7-oxo-1 - azabicíklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékaiként történik. Jóllehet a találmány körébe tartozik minden olyan vegyület előállítása, amelynél az 5,6-protort relatív sztereokémiája akár cisz, akár transz, előnyösek az 5R,6S (transz) sztereokémiájú vegyületek. A találmány szerinti eljárás fenti vázlatos ismertetésében a „szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport" kifejezés olyan ismert észtercsoportra vonatkozik, amelyet a karboxilcsoport védelmére alkalmaznak az alábbiakban ismertetésére kerülő reakciólépésekben, és amelyek kívánt esetben eltávolíthatók olyan módszerekkel, amelyek nem eredményezik a molekula megmaradó részének a jelentősebb mértékű károsodását, így kémiai vagy enzimes hidrolízissel, redukálószerekkel enyhe reakciókörülmények között történő kezeléssel, ultraibolya fénnyel történő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
