197904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
197904 besugárzással vagy katalitikus hidrogénezéssel. Ilyen észter jellegű védőcsoportok például a következők: benzhidril-, allil-, p-nitro-benzil-, 2-naftil-metil-benzil-, triklór-etil-, szilil-, mint trimetil-szilil-, fenacil-, p-metoxi-benzil-, acetonil-, o-nitro-benzil-, 4-piridil-metil-, valamint 1—6 szénatomos alkil-, így metil-, etil- vagy tercier-butil-csoport. E védőcsoportok közé tartoznak azok is, amelyek fiziológiás körülmények között hidrolizálnak. Ilyen például a pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil- és a metoxi-metil-csoport. Különösen előnyös karboxilcsoportot védő csoport a p-nitro-benzil-csoport, amely könnyen eltávolítható katalitikus hidrogénezéssel. A találmány szerinti eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az A helyen -CH2-csoportot, R15 helyén metilcsoportot, R1 helyén pedig CH3- -CH(OH)-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei közül pedig az 5R,6S,8R abszolút konfigurációjú vegyületek. A fentebb említett, gyógyászatilag említett elfogadható sók közé tartoznak a nem-toxikus savaddíciós sók, például az ásványi savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforsavval, kénsavval stb. alkotott savaddíciós sók, és a szerves savakkal, például-maleinsavval, ecetsavval, citromsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glukonsavval és almasavval képezett savaddíciós sók. Az (IA) általános képletű vegyületek savaddíciós sói az (IB) általános képlettel is leírhatók, ahol R2" jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és X“ képviseli a sav anionját. Az X“ ellenaniont úgy választhatjuk meg, hogy gyógyászatilag elfogadható sót kapjunk a gyógyító kezeléshez. Abban az esetben azonban, ha az (I) általános képletű vegyületet közbenső termékként használjuk, X“ akár toxikus anion is lehet. Ekkor az iont később eltávolíthatjuk vagy gyógyászatilag elfogadható anionra cserélhetjük ki, hogy ezáltal a gyógykezeléshez felhasználható végtermékhez jussunk. A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képletű közbenső terméket alkalmazzuk. Ezt a vegyülettípust a 38 869 számon közzétett európai szabadalmi leírás, valamint az 54 917 számon közzétett európai szabadalmi leírás ismertette, és az előállítására az ezeken a helyeken leírt általános módszerek alkalmazhatók. A képletben L jelentése egy szokásos kilépő csoport (a'38 869 számon közzétett európai szabadalmi leírásban a definíciója „X"), például klóratom, brómatom, jódatom, benzol-szulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-, p-nitro-benzol-szulfoniloxi-, metán-szulfoniloxi-, trifluor-metán-szulfoniloxí-, difenoxi-foszfiniloxi- vagy di(triklór-etoxi)-foszfiniloxi-csoport. Az előnyös kilépő csoport a difenoxi-foszfiniloxi-csoport. A (IV) általános képletű közbenső termékek általánosságban úgy állíthatók elő, hogy 7 valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R1, R15 és R2’jelentése a fenti, egy alkalmas R°-L általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, és ekkor in situ képződik a (IV) általános képletű vegyület. Az L helyén difenoxi-foszfiniloxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű előnyös közbenső terméket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű ketoésztert közömbös szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban körülbelül ekvimoláris mennyiségű klór-foszforsav-diíenilészterrel reagáltatunk bázis, így diizopropil-etil-amin, trietii-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy más hasonló vegyület jelenlétében, —20°C és +40°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten. Kívánt esetben a képződő (IV) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük, célszerűen azonban elkülönítés vagy tiszítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a találmány szerinti eljáráshoz. A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képletű karbapenem közbenső terméket egy (VII) általános képletű kvaterner-ammónium-tiol vegyülettel reagáltatjuk, ahol az A, R5 ás R6 szubsztituensek jelentése a fenti, és X“ jelentése ellenanion. A reakciót közömbös oldószerben, például acetonitrilben, acetonitril-dimetilformamid elegyben, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán és víz elegyében, acetonitril és víz elegyében vagy acetonban vitelezzük ki, bázis jelenlétében. Az alkalmazott bázis típusa nem kritikus. Alkalmas bázisok például a következők: nátriumhidroxid, diizopropil-etil-amin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0.] undec-7-én, 1,5-díazabiciklo [4.3.0] non-5-én, továbbá tri(1—4 szénatomos alkil)-aminok, mint trietil-amin, tributil-amin vagy tripropil-amin. A. (IV) általános képletű közbenső terméket széles hőmérséklettartományon belül reagáltathatjuk a (VII) általános képletű tiollal, például —15°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban —15 és )-150C között dolgozunk, célszerűen 0°C körüli hőmérsékleten. A (VII) általános képletű tiol és a (IV’) általános képletű közbenső termék reakciójával képződő karbapenem vegyület egy ellenaniont is tartalmaz [például (C6H50)2P02, CT aniont vagy kvaterner tiol anionját]. Azt az ellenaniont másmilyen ellenanionra cserélhetjük ki a szokásos módszerekkel, például olyanra, amely gyógyászati szempontból kedvezőbb. Ügy is eljárhatunk, hogy az ellenaniont a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg távolítjuk el. Abban az esetben, ha a kvatérnerezett karbapenem vegyület és az ellenanion oldhatatlan terméket képez, a termék a képződésekor kikristályosodhat, és így a tiszta terméket szűréssel különíthetjük el. A kívánt karbapenem vegyület kialakítása után az (IA’) általános képletű vegyület karboxilcsoportját védő R2’, csoportot adott 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
