197902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás a teofillin új gyógyhatású piperazinszármazékainak előállítására. E vegyületek felhasználhatók a légzési és allergiás betegségek kezelésére. Ismert a teofillin és a teobromin diuretikus, szívserkentő és simaizom-relaxáló hatása. A piperazintartalmú helyettesítő bevitelével nyert vegyületek alkalmasak az asztma, szénaláz és egyéb légzési betegségek, például a közönséges nátha tüneti kezelésére. A teofillin és a teobromin bizonyos piperazínszármazékait a 4 374 835, f 374 837 és a 4 ,400..38i sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi léírás ismerteti. ' Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek meglepően jelentős antihisztamin hatással és megnövelt hatástartammal rendelkeznek. A találmány értelmében az új (I) általános képletű teofillin-piperazin-származékokat és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő; a képletben n jelentése 0 vagy 1. Ezeket az új vegyületeket a találmány szerinti eljárással oly módon állítjuk elő, hogy a) az (I) általános képletnek megfelelő fenil-szulfinil-származék (n=0) előállítása esetén a (II) képletű l-[3-(l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-7-il) -2-hidroxi-propil] -4- (3-feniltio-propil)-piperazint vagy ennek savaddíciós sóját oxidáljuk; vagy b) az (V) képletű 1- [3- (l,3-dimetil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion-7-il) -2-hidroxi-propil-piperazint egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol n=0 vagy 1, és X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom — vagy egy (VIII) általános képletű 7-(2-hidroxi-propil) - l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-származékot — ahol X a fenti jelentésű — egy (VII) általános képletű 4-helyettesített piperazinnal — ahol n— 1 vagy 0— reagáltatunk. Az A. reakcióvázlaton szemléltetett a) eljárás szerint a (II) képletű feniltio-vegyületet előnyösen 1,1 mól-ekvivalens mennyiségű hidrogén-peroxiddal oxidáljuk, vizes közegben, 0°C és 40°C közötti, előnyösen 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten 1—8 óra, előnyösen 4 óra hosszat keverjük, majd a kapott terméket önmagában ismert módon elkülönítjük. A fenti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) képletű feniltio-származék előállítási módját a 4 374 835 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti b) eljárást — amely különösen az (I) általános képletnek megfelelő fenil-szulfonil-származék (n=l) előállítására alkalmazható előnyösen — a B. és C. reakcióvázlat szemlélteti; az eljárás két (a piperazin önmagukban ismert alkilezési reakcióin alapuló) változatát szemléltető reakcióvázlatok képleteiben X és n jelentése egyezik a fentebb megadottal. 1 2 \z (V) képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel, illetőleg a (VIII) általános képletű vegyületeken a (VII) általános képletű vegyületekkel való reakciójához a reakciókomponenseket közelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk, poláros oldószer, mint vizes alkanol, tiszta poláros alkohol, klór-alkán, keton, víz vagy előnyösen dirretil-formamid jelenlétében. Bázikus katalizátort, például nátriumhidroxidot, káliumhid oxidot, nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot, előnyösen káliumkarbonátot használunk, és a reagáltatást emelt hőmérsékleten, előnyösen 50—120°C-on, különösen előnyösen az oldószer forráspontján vitelezzük ki. A reakcióidő általában 12—36 óra, előnyösen 20—25 óra, amelynek elteltével a képződő (I) általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszerekkel különítjük el. A (III), (V), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületeket a 4 374 835, 3 374 837 és a 4 400 381 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A (III), illetve (VI) általános képletií vegyületet megfelelő oxidálószerrel történő oxidálással alakítjuk a megfelelő (IV), illetve (VII) általános képletű szulfonná. Az oxidáláshoz például közelítőleg 2 mólekvivalens ' mennyiségű m-klór-perbenzoesavat (MCPBA) használunk. A reakciót poláros oldószerben folytatjuk le, például vizes alkano!ban, tiszta poláros alkoholban, klór-alkánban, klór-ketonban, előnyösen kloroformban, általában 1—5 óra alatt, előnyösen mintegy 2 óra alatt, szobahőmérsékleten. A képződő (IV), illetve (VII) általános képletű szulfont önmagukban ismert módszerekkel különítjük el, majd az (V) képletű, illetve egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagálhatjuk a megfelelő (I) általános képletű (n= 1) szulfonil-vegyületté. A reakcióvázlatokon feltüntetett vagy a leírásban, illetve a példákban megadott végteimékek vagy közbenső termékek elkülönítésé* és tisztítását bármilyen alkalmas elválasztó vagy tisztító művelettel végezhetjük, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiával, vékonyréteg-kromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával vagy ezeknek a műveleteknek a kombinálásával. Az alkalmas elválasztó és tisztító műveleteket közelebbről a példákban mutatjuk be. Természetesen egyéb elválasztó vagy tisztító módszereket is alkalmazhatunk. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is. Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókon olyan savaddíciós sókat értünk, amelyek megőrzik a szabad bázisok biológiai hatékonyságát és tulajdonságait, biológiai vagy egyéb szempontból nem kifogásolhatók, és szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb., vagy szer2 197902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
