197902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
vés savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piruvinsavval, oxálsavval, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval stb. képzettek. Az (I) általános képletű vegyületek sav-_ addíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szabad bázist a megfelelő savval vagy savanyú sóval reagáltatjuk 0 és 100°C közötti hőmérsékleten. Megfordítva, a savaddíciós sókból felszabadíthatjuk a bázisokat alkalmas alkálikus reagenssel, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal 0 és 100°C közötti hőmérsékleten. A kapott sót illetőleg bázist azután módon különíthetjük el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekből nemcsak gyógyászati alkalmazás céljaira, hanem például átkristályosítással történő tisztítás céljából is képezhetünk savaddíciós sókat. Az ilyen sók a találmány szerinti eljárás keretében, a fent említett módon vissza is alakíthatók a megfelelő szabad bázissá. Az (I) általános képletű vegyületek különösen hatékony antihisztaminok. Kimutattuk, hogy a vegyületek antagonizálják a hisztamin hatását számos olyan teszten, amely összefüggésben van ezzel a hatással. Ilyen tesztek például a következők: az anafilaxis gátlása patkányon, bronchusztágítás tengeri malacon, a stresszhatásra bekövetkező izomösszehúzódás gátlása patkányon és bradikar: diás hatások tengeri malacon. Emellett a találmány szerinti vegyületek hosszú ideig, általában 16—24 órán át tartó hatást biztosítanak in vivo. Ezért a vegyületek különösen értékesek a légzőszervekkel kapcsolatos megbetegedések és az allergiás réakciók kezelésénél emlősökön. Előnyösen kezelhetjük a vegyületekkel többek között az asztmát, szénanáthát és a közönséges náthát. Az (I) általános képletű vegyületek helyileg is alkalmazhatók, ezért felhasználhatók allergiás bőrbántalmak kezelésére, mint amilyen a viszketés, valamint egyéb, allergiás eredetű bőrbetegségek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat minden olyan módon beadhatjuk, amely az antihisztaminokkal történő kezelésnél elfogadott, és amely megszünteti a vérpangást vagy egyéb módon befolyásolja az allergiás'vagy másmilyen légzési tüneteket. A vegyületekkel a kezelés történhet orálisan, parenterálisan, vagy más szisztémás módon vagy aeroszollal. A kezelés módjától függően az alkalmazott gyógyászati készítmény lehej szilárd, félig szilárd vagy folyékony, például tabletta, kúp, pilula, kapszula, por, folyadék, szuszpenzió stb, s előnyösen egységnyi dózist tartalmaz, amellyel pontos dózisok beadhatók. A gyógyászati készítmény tartalmaz egy szokásos vivőanyagot és egy (I) általános 3 képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászati!ag elfogadható sóját, emellett tartalmazhat egyéb gyógyhatású anyagokat, vivőanyagokat, segédanyagokat stb. is. A kezelés során beadott hatóanyag-menynyiség természetesen függ a kezelt egyedtől, a betegség súlyosságától, a beadás módjától és az orvos megítélésétől. A hatékony dózis azonban naponta 1 pg és 1 mg között van 1 kg testsúlyra vonatkoztatva, előnyösen 5— 500 pg/kg. Egy 70 kg testsúlyú átlagembernél így a napi dózis 70 pg és 70 mg között van, előnyösen 350 pg és 70 mg közötti. A szokásos gyógyászati készítmények 0,01—95 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, ahol a készítmények fennmaradó részét egy vagy több, a gyógyszerkészítésnél szokásos, nem-toxikus vívőanyag tölti ki. A hatóanyag százalékos mennyisége a készítményben természetesen függ a készítményformától és a beadás módjától. Szilárd gyógyászati készítmények előállításához a szokásos nem-toxikus szilárd vivőanyagok például a következők: mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szacharin-nátrium, talkum, cellulóz, glukóz, magnéziumkarbonát stb., gyógyászati minőségben. Ha a hatóanyagot kúpokká alakítjuk, a vivőanyag például polialkilénglikol, így propilénglikol. A folyékony gyógyászati készítményeket például úgy állíthatjuk élő, hogy a hatóanyagot és az adott esetben alkalmazott segédanyagokat vivőanyagban, így vízben, fiziológiás sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban stb. oldjuk, diszpergáljuk stb., s ezáltal oldathoz vagy szuszpenzióhoz jutunk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat kisebb mennyiségekben, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pufferanyagokat stb., igy nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-nátriumacetáfot, trietanolamin-oleátot stb. A gyógyászati készítmények előállítására alkalmas módszerek a szakember számára ismertek, lásd például a következő kiadványt: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. A beadásra kerülő gyógyászati készítmény mindenképpen tartalmazza a hatóanyag(ok) olyan mennyiségét, amellyel hatékonyan befolyásolhatók a kezelt tünetek. Orális beadáshoz a gyógyászati készítményt bármilyen szokásos nem-toxikus vivőanyag felhasználásával állítjuk elő, mint amilyen a mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szacharin-nátrium, talkum, cellulóz, glukóz, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. Az orálisan beadható készítmények például oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények stb. E készítmények 2—95%, előnyösen 5— 25% hatóanyagot tartalmazhatnak. A parenterális beadás általában befecskendezéssel történik, szubkután, intramuszku-4 3 197902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
