197901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197901 3 4 Táblázat /!/ általános képlet Szám X Y R1 1 Cl H CH3 2 n-C^H^ H CH3 3 Cl ch3 CH3 4 Cl ch3 CH3 5 ch3 ch3 CH3 6 G2H5 ch3 CH3 7 n-C^H^ ch3 CH3 8 n-C6Hi3 ch3 CH3 9 0CH3 H CH3 x , hidroklorid A találmány szerinti vegyületeken farmakológiái próbákat hajtunk végre, amelyek a vegyületek terápiás hatékonyságát bizonyít- 30 ják. Heveny mérgezőképesség Egérnél, orális alkalmazás esetében az LD50 érték (a halálos dózis 50%-a) 300 mg/kg 35 vagy ennél nagyobb. CardiazolR-lal indukált klónusos rángások antagonizálására egéren A próbákat Goodman és munkatársai (J. 40 Pharm. Exp. Ther. 108, 168—176 (1953)) szerint hajtjuk végre. Az egerek a vizsgálandó vegyületeket, vagy csak az oldószert kapják ip.Rúton 30 vagy 60 perccel 35 mg/kg Cardiazol ív. injekciója előtt. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartjuk és min- 45 den csoportnál feljegyezzük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10—20% tónusos rángás a kontroll állatoknál). 50 Minden dózisra kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alapján grafikusan meghatározható az ED5; érték, vagyis az a dózis, amely az állatok 50%-át megvédi a CardiazoP görcs- 55 képző hatásától. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,1 —10 mg/kg ip. adás és 1 — 100 mg/kg orális adás esetén. Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elektrokortikogramjára gyakorolt ha- 60 tás A vegyületek nyugtató vagy altató hatását patkányok elektrokortikogramjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Depoortere H. (Rev. E.E.G. Neuro- 95 Rg O.p. /UC/ Í-C4H9 193-195* í-C4H5 197-199* n-C3H^ 194-196* i-°4H9 197-198* í-c4h9 195-196* Í-°4H9 196-198* 184-186* i_G4H9 161-163* 1-G4H9 173-175* physiol. 10/3, 207—214 (1980)) és Depoortere H. és Decobert M. (J. Pharmacol. (Paris) 14/2, 195—265 (1983)) módszerével. A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1-től 30 mg/kg-ig terjedő dózisokban alkalmazzuk. A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 0,1—3 mg/kg dózisokban. Nátrium-4-hidroxi-butiráttal indukált „álom" időtartamára kifejtett hatás E hatást a nátrium-4-hidroxi-butiráttal előidézett „álom" idejének befolyásolása alapján határozzuk meg kurarizált patkányokon. 200±20 g súlyú hím Charles River patkányokat használunk. Alloferin 1 mg/kg ip. dózisával kurarizált patkányokat mesterségesen lélegeztetünk az orrukra helyezett maszk segítségével (légzés gyakorisága = = 50/min; belélegzett térfogat = 14 ml). A nyelőcsövet előzetesen lekötöttük, hogy elkerüljük a levegőnek a gyomorba való bejutását. A homlok-koponyafalcsonti és nyakszirti agykéreg-elektródok lehetővé teszik az elektrokortikográfiás aktivitás regisztrálását 6 mm/sec sebességgel működő Grassféle poligráf (79 P modell) segítségével. Az állatokat helyi érzéstelenítés alatt (2% xilokain) készítjük elő. A kísérlet teljes ideje alatt állandó hőmérsékleten (37,5°C) tartjuk őket. A patkányok előkészítése után 10 perccel 200 mg/kg nátrium-4-hidroxi-butirátot fecskendezünk be a farki vénába. A nátrium-4-hidroxi-butirát beadása után 3 perc múlva 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet fecskendezünk be ip. úton. A jeleket a nátrium-4-hidroxi-butirát injekciója után 75 percen át 15 perces periódu3
