197901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás 3-(acil-amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [ 1,2-a] piridin-származékok savaddíciós sóinak előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti származékok (1) általános képletűek, ahol X halogénatomot, CrC4-alkoxi- vagy C,-Q-alkilcsoportot, Y hidrogénatomot vagy metilesoportot, R, C,-C4-alkilcsoportot és R2 C,-C6-alkilcsoportot jelent. Ha az Y szubsztituens metilesoportot jelent, az őt hordozó szénatom aszimmetrikus, így a találmány" szerinti vegyületek tiszta enantiomerek, vagy azok keverékeként is előfordulhatnak. Azokat az (I) általános képietü származékokat részesítjük előnyben, ahol X klóratomot vagy metilesoportot, R, metilesoportot és R2 n-propil- vagy izobutilcsoportot jelent. A találmány szerint az (I) általános képletű származékokat az 5-, 6-, 7-, és 8-helyzetben telítetlen analógjaik hidrogénezése útján állítjuk elő, e kiindulási vegyületeket a 4650796 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A hidrogénezést hordozóra, mint szénre vagy timföldre leválasztott katalizátor, például palládium vagy ródium jelenlétében, nyomás alatt hajtjuk végre. A kiindulási vegyületeket bázis vagy só, például hidroklorid alakjában alkalmazzuk oldószerben, mint alifás alkoholokban, például metanolban vagy etanolban, vagy savas oldószerben, mint ecetsavban. A következő példák bemutatják néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzés és az IR (infravörös) és az NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a kapott termékek szerkezetét. I. példa N-{ [2- (4-Metil-íenil) -6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo11,2-aJ piridin-3-il] -metil]-N,3- -dimetil-butánamid-hidroklorid I g (2,86 mmol) N-{ |2- (4-metil-feni 1) -6- -metil-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il] -metil]-N,3- -dimetil-butánamidot 0,ln sósavat tartalmazó 29 ml izopropil-alkoholban oldunk, hozzáadunk 50 ml izopropil-alkoholt és 0,5 g 10% Pd/C katalizátort és mintegy 0,35 MPa nyomáson 8 órán hidrogénezzük. 1 A katalizátort leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot éterrel kezeljük. 0,8 g várt terméket kapunk hidrokloridsó alakjában. Olvadáspont= 195—196°C. 2. példa N-{ [2- (4-Hexi I - fen i 1) -6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [ 1,2-a] píridin-3-il] -metil]-N,3- -dimetil-butánamid-hídrokloridd 3,53 g (8,4 mmol) N-{[2-(4-hexil-fenil)-6-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin-3-il] -metil)-N,3' -dimetil-butánamid-hidrokloridot 1,5 g 10% Pd/C katalizátort tartalmazó 64 ml 95% etanolban oldunk. A hidrogénezést mintegy 0,35 MPa nyomáson 2 mól hidrogén felvételéig folytatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldhatatlan maradékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot éterrel mosva 3,03 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont = 161 — 162°C. 2 3. példa N-{[2- (4-Klór-2-feni 1-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [ 1,2-a] piridin-3-il] }-N,3-dimetil-butánamid-hidrokloríd 3 g (8,1 mmol) N-[2-(4-klór-fenil)-6-metil-imidazo [1,2a] piridin-3-il] metil-N,3-dimetil-butánamid-hidrokloridot 200 ml ecetsavban oldunk, hozzáadunk 0,7 g 5% Rh/timföld katalizátort és mintegy 0,35 MPa nyomás alatt a hidrogénfogyás megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot hidrogén-karbonátos vízzel mossuk, a szerves fázist dekantáljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után a szilárd maradékot éterben oldjuk, majd szilikagél-oszlopkromatográíiával tisztítjuk. A hidrokloridsót 0,ln sósavat tartalmazó izopropi!-a 1 kohol 1 a 1 állítjuk elő. 1,55 g várt terméket kapunk. Olvadáspont = 197—198°C. Az alábbi táblázat néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és tulajdonságait mutatja be. 197901 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
