197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
197900 30 3,2 g (12 mmól) 1-propil-transz-spiro-[dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] -4-on-oxim 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lassan hozzáadagoljuk 1,0 g (26 mmól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk először 1 ml vizet, utána 1 ml 15%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd további 3 ml vizet, és a kapott elegyet további félórán át keverjük. Ezután a csapadékot egy celit-rétegen át szűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 2,8 g súlyú terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként tetrahidrofurán és metanol 3:1 arányú, nyomnyi menynyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a nagyobb Rf-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, e frakciókból 0,97 g rac0m-(4ß,4aa,8aß)-1- -propil-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-di~ oxolán)]-4-amint kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kisebb R/-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezekből 0,8 g rac0m-(4a,4aa,8aß)-l-propil-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-dioxolán)j -4-amint kapunk. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint mindkét terméket tartalmazzák, ugyancsak egyesítjük, így a két izomer 0,5 g súlyú keveréke't kapjuk. 25. példa racém-(4a,4aa,8ap)-4-(Dimetil-amino-szulfonil-amino)-l-propil-dekahidro-kinolin-6-on a) lépés A rac6m-(4a,4aa,8aß)-l-propil-spiro- [dekahidro-kinoiin-6,2’-( l’,3’-dioxolán)] -4-aifiin szulfonilezése 3,6 g (14 mmól) rac0m-(4a,4aa,8aß)-l-propil-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (l’,3’-dioxolán)]-4-amin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 175 mg (1,4 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és 7,2 g (71 mmól) trietil-amint. Az így kapott elegyhez hozzáadunk 2,4 g (.17 mmól) dimetil-szulfamoil-kloridot, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk további 2,4 g (17 mmól) dimetil-szulfamoil-kloridot és 7,2 g (71 mmól) trietil-amint, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vízre öntjük, diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 3,8 g súlyú terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metan 5:95 arányú, nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a racém-(4a,4aa,8ap)-4-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-l-propil-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’-(l’,3’-dioxolán) ] -t tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezekből 2,3 g terméket kapunk. 29 b) lépés A racem-(4a,4aa,8aß)-4-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-l-propil-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’-(l’,3’-dioxolán)] hidrolízise 2,3 g (6,4 mmól) rac0m-(4a,4a<x,8aß)-4- -(dimetil-amino-szul főni!-amino) - 1-propil-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’-(l’,3’-dioxo - Ián)] 100 ml hangyasavval készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet jégre öntjük, és a kapott elegy pH-ját 10-re állítjuk. Ezután az elegyet kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,1 g rac0m-(4a,4aa,8aß)-4-(dimetil-amino-szulfonil-amino) -1 -propil-transz-dekahidro-kinolin-6-ont kapunk. 26. példa racem-(4aß,8a,8aa)-8-(Dimetil-amino-szulfonil-amino)-5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo [3,4-g] kinolin-etanolát 1.0 g (3,1 mmól), a 25. példában leírt módon kapott rac0m-(4a,4aa,8aß)-4-(dimetil-amino-szulfonil-amino) -1 -propil-transz-dekahidro-kinolin-6-on 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,1 g (7,9 mmól) trisz- (dimetil-amino)-metánt, és az elegyet 45 percig forraljuk. Utána a toluolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml etanolban. Az etanolos oldathoz hozzáadunk 3 ml hidrazint, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 1,1 g súlyú terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 7%-tól 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, e frakciókból sárgaszínű, habos anyagot kapunk. Tömegspektrum: m/e = 341. UV-spektrum: lambdaTM,* = 219, epszilon = 6278,3. Ezt a terméket etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 360 mg cím szerinti szolvátot kapunk. Analízis: számított: C: 52,69, H: 8,58, N: 18,07; talált: C: 52,44, H: 7,28, N: 18,02. 27. példa racém-(5ap,8a,8aa)-9-(Dimetil-amino-szulfonil-amino)-6-propil-transz-5,5a,6,7,9,9a,IO-oktahidro-pirido [2,3-g] kinazolin-2-amin 1.1 g (3,5 mmól), a 25. példában leírt módon kapott racém- (4a,4aa,8aß)-4-(dimetil-amino-szulfonil-amino)-l-propil-dekahidro-kinolin-6-on 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,3 g (8,7 mmól) trisz-(dimetil-amino)-metánt, és az elegyet 45 percig forraljuk. Utána a toluolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml etanolban. Az etanolos oldathoz hozzáadunk 250 mg (4,2 mmól) guanidint, és az elegyet éjszakán át 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
