197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
197900 mmól) hangyasav-etil-észtert és 20 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt szuszpenziót kapunk. Utána hozzáadunk 3 ml hidrazint, a pH-t 9 -re állítjuk, és a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. Ezt követően jégre öntjük, diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 400 mg terméket kapunk. A vizes részben maradó termék elkülönítése céljából a vizes részt kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 680 mg terméket kapunk. A fenti módon kapott termékeket egyesítjük, és egy szilíkagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 20:80 arányú, nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezekből 850 mg terméket kapunk. A szabad bázist metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, ily módon fehérszínű, porszerű anyag formájában 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 153—154°C. Tömegspektrum: 235, 219, 206, 159, 119, 107. 'H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz): 7,34 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 0,88 (t, 3H). UV-spektrum (EtOH): lambdama* = 222 nm. IR-spektrum (CHC13): 3450, 3225, 2947, 2875, 1078. 21. példa rac0m-(4aß,8a,8aa)-5-Propil-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahidro-2H-pirazolo [3,4-g] kinolin-8-ol A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírt módon eljárva, és a 19. példában leírt módon kapott vegyületből kiindulva állítjuk elő. IR-spektrum (CHC13) :3470, 3234, 1450, 1084 cm“1. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), 270 MHz): 7,28 (d, 1H), 0,89 (t, 3H). Tömegspektrum: 235, 206, 140, 124. 22. példa rac0m-(4aß,8ß,8aa)-2-Amino-6-propiI - 5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirido [2,3-g] kinazolin-9-ol-metán-szulfonát (1:2) 1,1 g (5,2 mmól), a 18. példában leírt módon kapott racém-(4ß,4aa,8aß) -4-hidroxi-l-propil-dekahidro-kinolin-6-on 60 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,9 g (13,0 mmól) írisz-(dimetil-amino)-metánt, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a barnaszínű maradékot összekeverjük 50 ml etanollal, és a kapott elegyet hozzáadjuk 0,95 g (5,2 mmól) guanidin-karbonát 50 ml etanollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vízre öntjük. A vizes elegyet kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert 27 16 ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 1,3 g súlyú, sötétsárga színű, mézgaszerű anyagot egy szilikagéllel töltött oszlqpon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 10:90 arányú, nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyét használjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezekből 0,63 g sárgaszínű, szilárd anyagot kapunk. Ehhez a termékhez metán-szulfonsavat adunk, és a kapott sót metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon sárgaszínű, porszerű anyag formájában 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 238—239°C. IR-spektrum (KBrj: 3304, 3165, 2954, 1661, 1602, 1569, 1496 cm'1. Tömegspektrum: 261, 244, 234, 215, 153. 23. példa rac0m-(4aß,8a,8aa)-2-Amino-6-propil-5,5a,6, 7,8,9,9a,10-oktahidro-pirido [2,3-g] kinazolin-9-ol-dihidroklorid A cím szerinti vegyület szabad bázis formáját a 22. példában leírt módon eljárva, és a 19. példában leírt módon kapott vegyületből kiindulva állítjuk elő. Tömegspektrum:-262, 244, 234, 215, 153. IR-spektrum (KBr): 3380, 3320,3166,2980, 1653, 1599, 1565, 1487 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, DMSO-d6, 270 MHz): 8,00 (s, 1H), 0,90 (t, 3H). UV-spektrum (EtOH): lambdamo* = = 229 nm. Analízis: számított: C: 50,15, H: 7,22, N: 16,71, Cl: 21,15; talált: C: 50,36, H: 7,45, N: 16,76, Cl: 21,15. A fent leírt módon kapott bázisból sósavas sót készítünk, op.: 296—298°C. 24. példa rac0m-4a,4aa,8aß)-l-Propil-spiro-[dekahidro-kinolin-6,2’-(l’,3’-dioxolán)]-4-amin és rac0m-(4ß,4aa,8aß)-l -propil-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’-( 1 ’,3’-dioxolán)] -4-amin a) lépés Hidroxif-amin addíciója 1-propil-transz-spiro-[dekahidro-kinolin-6,2’-( 1 ’,3’-dioxolán)] - -4-onra 1,3 g (5,1 mmól). l-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] -4- -on oldatához hozzáadunk 1,0 g (13,9 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 1,4 g l-propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’-(l’,3’-dioxolán) ] -4-on-oximot kapunk. b) lépés Az 1 -propil-transz-spiro- [dekahidro-kinolin-6,2’-(r,3’-dioxolán)]-4-oxim redukciója 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
