197898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardiotonikus hatású heterociklusos oxazolon származékok előállítására
197898 tett vágással megnyitjuk és egy perikardiális bölcsőt alakítunk ki a szív alátámasztására. Egy Walton-Brodil feszültségmérőt helyezünk a bal vagy jobb kamrához a szívizom összehúzó erejének figyelése céljából. Elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőt is a felszálló aorta töve körül a szív-teljesítmény és a koszorúéri véráramlás különbségének mérésére. Egy katétert is helyezhetünk a bal szívpitvarba vagy a bal szívkamrába, ezzel a baloldali artériás nyomást vagy a bal szívkamrai nyomást ellenőrizhetjük. Szívelégtelenséget úgy idézünk elő, hogy 20—40 mg/kg, majd folyamatos infúzióban 0,25—2 mg/kg/perc nátriumpentobarbitált, vagy 4 mg/kg, majd folyamatos infúzióban 0,18 mg/kg/perc propranalol-hidrokloridot juttatunk a szíven átáramló vérbe. Ezeknek a szívteljesítmény-csökkentőknek a beadása után a baloldali artériás nyomás rendkívüli módon megnő és a szív-teljesítmény komolyan lecsökken. Az jelzi a kardiotonikus aktivitást, hogy a vizsgálandó vegyületek beadása mennyire fordítja meg ezeket a hatásokat. A fentiekben leírt tesztek során vizsgáltuk a találmány szerinti (I) képletü oxazolon-vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények hatásosságát. Eredményeink azt mutatták, hogy a szóbanforgó (I) képletü vegyületek jelentős kardiotonikus aktivitással rendelkeznek. Például a szívösszehúzó erő 50%-os növekedését értük el 0,32 mg/kg 5-etil-4-(piridim4-il)-2(3H)-oxazolon vagy 1,0 mg/kg 4-pentil-5-(piridin-4-il)-2(3H)oxazolon alkalmazásával. Az ismert és azonos hatású 4-etil-5- [4- (1H-imidazol-l-il) -fenil] -2(3H)-oxazolonból azonban 73 mg/kg szükséges a szívösszehúzó erő ugyanilyen mértékű növeléséhez. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt alkalmazhatjuk helyileg, orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan. A beadott hatóanyag mennyisége a pácienstől, a szívelégtelenség komolyságától és a beadás módjától függ. Helyi, orális vagy parenterális beadás esetén a szívizom összehúzó erejének megnöveléséhez szükséges hatásos mennyiség körülbelül 0,1 mg/kg/nap és körülbelül 400 mg/ /kg/nap, előnyösen körülbelül 0,3 mg/kg/nap és körülbelül 120 mg/kg/nap mennyiségek között változhat. Orális beadás esetén egy egységdózis például 5—700 mg, előnyösen körülbelül 15— 500 mg hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális beadás esetén egy egységdózis például 5—700 mg, előnyösen körülbelül 15—210 mg hatóanyagot tartalmazhat. Kívánatos lehet a vegyületeket naponta több részletben beadni: ez függ a páciens kondíciójától és a beadás módjától. A leírásban használt „páciens” kifejezés melegvérű állatokat, például madarakat, így csirkéket, pulykákat; emlősöket, így juhokat, 3 lovakat, szarvasmarhákat, disznókat, kutyákat, macskákat, patkányokat, egereket és főemlősöket, beleértve az embert is, jelent. Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. A szilárd egységdózis-forma lehet kapszula, így közönséges zselatin kapszula, amely például lubrikánsokat és inert töltőanyagot, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhat. Az (I) általános képletü hatóanyagot közönséges tabletta-alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval, továbbá valamilyen lubrikánssal, így stearinsavval vagy magnézium-sztearáttal tabletta-formává készíthetjük ki. Parenterális beadás esetén a vegyületeket beadhatjuk injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában, ahol a hatóanyag mellett valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hígítószer és hordozóanyag van, így víz, alkoholok, olajok és egyéb gyógyászatilag alkalmazható oldószerek, valamint adott esetben felületaktív szer és egyéb gyógyászatilag alkalmazható adalékanyag. Ezekben a készítményekben olajként például ásványolaj, állati, növényi, vagy szintetikus eredetű olajok, így rrogyoróolaj, szójaolaj és ásványolaj használható. Injektálható oldatok esetén előnyös hordozóanyag lehet a víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukoroldatok, etanol, glikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol vagy 2 pirrolidon. A vegyületeket beadhatjuk depot injekció vagy implantátum formájában: ezek úgy készülnek, hogy a hatóanyag késleltetett leadását biztosítsák. A hatóanyagot pellet vagy kis henger formába préselve szubkután implantátum vagy intramuszkulárisan depot injekció formájában adhatjuk be. Az implantáturrok inert anyagokat., így biológiailag lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például Silastic-ot (szilikonkaucsuk, gyártja a Dow-Corning Corporation) tartalmazhatnak. Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 4-etil-5- (piridin-4-il) -2(3H) -oxazolon 26,4 g (0,16 mól) 1 -hidroxi-1 -(4-piridil) - -bután-2-ont 350 ml 2 N sósavban feloldunk. 38,9 g (0,48 mól) kálium-cianátot adunk hozzá részletekben, keverés közben, egy óra alatt. Miután a beadást befejeztük, koncentrált sósavat adunk az oldathoz amíg a pH= 1 értéket elérjük. 1 óra múlva az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és a kapott elegyet egy éjszakán át keverjük. A 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
