197898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardiotonikus hatású heterociklusos oxazolon származékok előállítására
197898 A találmány tárgya kardiotonikus hatású, a szívelégtelenség kezelésében alkalmazható (1) általános képletű oxazolon-származékok előállítására. A szívelégtelenség olyan fiziológiai állapot, amely annak következtében jön létre, hogy a szívkamrai szívizom képtelen fenntartani a megfelelő véráramlást a perifériás testszövetek felé. A szívelégtelenség magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, az utó- és előterhelési hibát, a jobb szívkamrai és bal szívkamrai szívhibát, valamint az alacsony perctérfogatszindrómát. A szívelégtelenség szívizom helyi vértelenség, szívizom-infarktus, nagymértékű alkoholfogyasztás, tüdőembólia, fertőzés, anémia, ritmuszavarok és hipertenzió következtében jöhet létre. Tünetei a tachikardia, fáradtság megterheléskor, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés és tüdőödéma. A szívelégtelenséget kezelhetjük a kiváltó ok megszüntetésével vagy korrekciójával, vagy a szívelégtelenségi állapot szabályozásával. A szabályozás a szívteljesítmény növelését vagy a terhelés csökkentését jelenti. Míg a terhelés csökkenthető a fizikai aktivitás csökkentésével, valamint fizikai és emocionális pihentetéssel, a szívteljesítmény növelését tradicionálisan digitálisz- vagy valamilyen digitálisz-glükozid-terápiáva 1, illetve napjainkban értágító terápiával érhetjük el. A digitálisz stimulálja a szív összehúzó erejét, amely növeli a szívteljesítményt és javítja a ventrikuláris kiürülést. Ilyen módon a digitálisz-terápia normalizálja a vénás nyomást, csökkenti a perifériás érszűkületet, a keringési pangást és javítja a vér csökkent átáramlását. Sajnos azonban a digitálisz esetében az optimális dózis a páciens életkorától, testsúlyától és kondíciójától függ, és a terápiás és toxikus mennyiség eléggé köze! van egymáshoz. A legtöbb beteg esetében a letális dózis csak körülbelül 5—10-szerese a minimális effektiv dózisnak és a toxikus hatások már az effektiv dózis 1,5—2-szeresénél jelentkeznek. Ezért a dózist minden esetben egyedi és ismételt klinikai kivizsgálással kell beállítani, a digitáliszmérgezés korai tüneteinek felismeréséhez pedig elektrokardiogramra van szükség. Mindezen óvintézkedések ellenére a digitálisz-terápián átesett betegek ötödénél jelentkezik digitáliszmérgezés. Az értágítós terápia növeli a szívteljesítményt és javítja a ventrikuláris kiürülést, csökkentve az általános, egész szervezetre kiterjedő vérnyomást. Komoly szívelégtelenség esetében azonban az értágító egymagában nem képes kellőképpen javítani a szivfunkciót a szívizom összehúzódás gyengesége miatt, s ezért szükség van a digitálisz alkalmazására is. Emellett a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyors tolerancia kialakulását figyelték meg az értágítós terápia hatásaira. Mindezek alapján nyilvánvalóan szükség van kevésbé toxikus és hatékonyabb kardiotonikus szerek kifejlesztésére. A találmány 1 2 szerinti eljárással előállítható oxazolon-származékok jelentős kardiotonikus aktivitást mutatnak, s emellett toxikus hatásaik a digitáHszénál jóval kisebbek. A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű oxazolon-vegyületek előállítására, melyek általános képletében R, jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, vagy R, jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban léteznek. A leírásban szereplő (I) általános képletű oxazolon-származékok mindezen tautomer formákat magukban foglalják. A találmány szerinti eljárással előállítható legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R, jelentése metii-, etilvagy propil-csoport és R2 jelentése 2- vagy 4-piridi 1 -csopo r t. A találmány szerinti eljárás során valamely (4A) vagy (4B) általános képletű hidrox ketont — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben megadott — sav jelenlétében valamely cianátsóval reagáltatva ciklizálunk. A (4A) és (4B) általános képletű hidroxike'onokat ismert módon, egyszerűen állíthatjuk elő. Például, valamely (2A) vagy (2B) általános képletű bróm-ketont valamilyen acetát-sóval, előnyösen kálium-acetáttal reagáltatunk és a kapott acetiioxi-ketont valamilyen savval, például sósavval reagáltatva kapjuk meg a kívánt (4A) vagy (4B) általános képletű vegyületet. A (2A) vagy (2B) általános képletű bróm-ketont az irodalomban jól ismert vegyületek és ismert eljárásokkal állíthatók elő. Például, a (2A) vagy (2B) általános képletű vegyületek dez-bróm-analógjait brómmal kezelhetjük. Amikor a brómözandó szénatommal szomszédos csoport alkil-csoport, valamilyen gyökiniciátort alkalmazhatunk a brómozás elősegítésére. Megfelelő iniciátor lehet egy fém (vas) vagy az N-bróm-szukcinimid. A brómozást úgy is végrehajthatjuk, hogy a dez-bróm-vegyületet tartalmazó oldathoz hidrogén-bromidot, általában 48%-os vizes hidrogén-bromidot adunk. Az (I) általános képletű kardiotonikus szerek szívgyengeség kezelésére alkalmazhatók. A kardiotonikus hatást úgy határozzuk meg, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely megfelelő hordozó kíséretében 0,1 —100 mg/kg dózisban, intravénásán, intrapeutoneálisan, intraduodenálisan vagy intragasztrikusan beadjuk tetszőleges nemű korcs kutyáknak. Az állatokat elaltatjuk, izolálunk egy megfelelő artériát (például femorális vagy közönséges nyaki) és vénát (például femorális vagy külső nyaki) és az artériás vérnyomás regisztrálása, valamint a vegyületek beadása céljából 0,1%-os heparin-nátrium-oidattal töltött polietilén-katétereket vezetünk beléjük. A mellkast a szegycsont középvonalánál vagy a bal ötödik bordaközi helyen ej2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
