197896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis azetidinon származékok előállítására
197896 ra pároljuk. A dibenzilált diészter terméket olaj alakjában kapjuk meg. A dibenzil-oxí-dietil-tartarátot az alábbiak szerint szappanosítjuk el: 15 g dibenzil-dietil-tartarát 60 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 50,8 ml 2n nátrium-hidroxidot, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán keresztül. 8,5 ml I2n sósavat adunk hozzá és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz etil-acetátot adunk, az oldatot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 13 g nyers dibenzilált borkősavat kapunk olaj alakjában. 12,8 g (38,8 mmól) diacidot feloldunk 100 ml ecetsavanhidridben, és az oldatot 20 órán keresztül kevertetjük. Az oldatot bepárolva, a nyers anhidridet olaj alakjában kapjuk meg. Az olajat dietil-éterben oldjuk, és pentánt adunk hozzá. Az anhidrid termék kristályosodik, a kristályokat kiszűrjük és dietil-éter/pentán forró elegyében átkristályosítjuk. így 8,2 g kristályos 3S,4S-dibenzi!-oxi-borostyánkősavanhidridhez jutunk (68%-os termelés). b) A terc-butiI-(3S,4S-dibenzil-oxi-szukcinimido-acetát)) előállításához 8,1 g (25,9 mmól), az a) pont szerint előállított anhidridet 100 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 4,8 g terc-butil-glicinátot és az oldatot 3 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk, az olajos maradék kristályosodik. A kristályos maradékot dietil-éterben kevertetjük, kiszűrjük, 11,5 g félsavamidot kapunk. 11,5 g (26 mmól) félsavamidot feloldunk 120 ml benzolban, hozzáadunk 7,2 ml tionil-kloridot és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt melegítjük másfél órán keresztül. Az oldatot szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk és az így nyert oldatot háromszor In sósavval, kétszer nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, ismét In sósavval és végül sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot dietil-éter/Skellysolve B elegyében kristályosítjuk. A terméket dietil-éter/ /Skellysolve B 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és szilikagélen engedjük át. A szürletet bepárolva, 9,5 g terc-butil-(3S,4S-dibenzil-oxi-szukcinimido-acetát)-ot nyerünk sárga olaj alakjában (86%-os termelés). c) A 3S,4S-dibenzil-oxi-szukcinimido-ecetsav előállításához 9,5 g, a b) pont szerint előállított terc-butil-észtert az előző példákban ismertetett trifluor-ecetsavas eljárással deészterifikálunk. 6,9 g savat kapunk (84%-os termelés). 6,9 g savat a fentebb leírtak alapján oxalil-kloriddal acetil-kloriddá alakítunk, így 6,77 g savkloridot kapunk (93%-os termelés). 5. példa A 3ß- (3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido) - -4ß-sztiril-l- (4-metoxi-íenil)-azetidin-2-on előállításához 3,1 g (7,56 mmól) 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-acetil-klorid 175 ml száraz 7 metilén-kloridban készült oldatát kevertetés mellett, cseppenként hozzáadjuk 1,7 g (7,18 mmól) imin oldatához, amit 1 ml trietil-amint tartalmazó metilén-kloridban állítottuk elő p-metoxi-anilinből és cinnamaldehidből. A kapott oldatot 90 percen keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot In sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát vizes telített oldatával, símét In sósavval és végül sóoldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot metilén-klorid/dietil-éter elegyében átkristályosítjuk, első generációként 900 mg-ot kapunk az egyik izomerből; a második generáció a HPLC vizsgálat szerint az izomerek 1:1 arányú keverékéből áll. 6. példa A 3S- (3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido)-4R- [2- (2-furil)-vinil] -l-terc-butil-oxi-karbonil-metil-azetidin-2-on előállításához 3,5 g 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-acetil-klorid 100 ml metilén-kloridban készült oldatát 2 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 1,9 g (8,1 mmól) imin oldatához, amit 1,2 ml (8,4 mmól) trietil-amint tartalmazó 20 ml száraz metilén-kloridban állítottuk elő terc-butil-glícinátból és 2 furil-akroleinből. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A .bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot kétszer In sósavval, háromszor nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, ismét In sósavval és végül kétszer sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A szilárd termék 5,2 g súlyú. A terméket metilén-kloridban oldjuk, és ciklohexánt adunk addig hozzá, amíg az oldat zavaros nem lesz. Állás közben a kívánt termék kikristályosodik, 1,17 g anyaghoz jutva (23%-os termelés). Tömegspektrum: 614. Optikai forgatóképesség: +87,6° (kloroform, c=10 mg/ml). Elemanalízis a C33H30N2O,0 képlet alapján: számított: C: 64,49, H: 4,92, N:4,56%; mért: C: 64,26, H:5,01, N: 4,33%. 7. példa A 3S- (3S,4S-dibenzil-oxi-szukcinimido) - -4R-sztiril -1 - (4-metoxi-fenil) -azetidin-2-on előállításához 6,77 g (17 mmól) 3S,4S-dibenzií-oxi-szukcinimido-acetil-kloridot feloldunk 75 ml metilén-kloridban. A —78°C hőmérsékletűre lehűtött oldathoz cseppenként hozzáadunk 3,8 ml trietil-amint, és 10 percen át kevertetjük. A hideg oldathoz 15 perc alatt kevertetés mellett hozzáadjuk a 4-metoxi-anilinből és cinnamaldehidből metilén-kloridban készített 4,8 g (20,3 mmól) imin oldatát. Folytatva az imin hozzáadását, a reakciókeveréket 0°C hőmérsékletre melegítjük, 2 órán át kevertetjük és 0,25M borkősavoldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist elválasztjuk, szárazra pároljuk, és a bepárlási 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
