197896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis azetidinon származékok előállítására
maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot In sósavval kétszer, nátrium-hidrogén-karbonát vizes, telített oldatával kétszer, ismét In sósavval és végül sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Hab alakjában 9,5 g nyers terméket kapunk. Ezt preparatív HPLC-vel tisztítva, 6,1 g terméket kapunk, melyben a 3S,4R és 3R,4S izomerek súlyaránya 85—99:15—10. Fizikai állandók: 3S,4R-izomer: IR-spektrum (CHCI3): 1085, 1126, 1175, 1215, 1249, 1395, 1514, 1732, 1757 és 3019 cm“1. Tömegspektrum (mező-deszorpció): 588. Elemanalízis a C36H32N206 képlet alapján: számított: C: 73,45, H: 5,48, N: 4,76; mért: C: 73,75, H: 5,72, N: 4,58. Forgatóképesség: [a] 2gP= 108,57°; [a]32« = =+579,28. 3R,4S-izomer: IR-spektrum (CHCI3): 1029, 1088, 1127, 1215, 1249, 1396, 1514, 1733, 1757 és 3019 cm“1. Tömegspektrum (mező-deszorpció): 588. Elemanalízis a C36H32N206 képlet alapján: számított: C: 73,45, H: 5,48, N: 4,76; mért: C: 73,22, H: 5,26, N: 4,80. Forgatóképesség: [a] 2??=+99,10°; [a]|®°= =+200,20°. 8. példa A 3S- (3S,4S-diacetoxi) -4R-sztiril-1 - (4- -metoxi-fenil) -azetidin-2-on előállításához 14 g (48 mmól) 3S,4S-diacetoxi-szukcinimido-acetil-kloridot feloldunk 150 ml metilén-kloridban, mely 10 ml trietil-amint tartalmaz. A —78°C hőmérsékletűre hűtött oldathoz cseppenként hozzáadjuk 4-metoxi-anilinből és cinnamaldehidből metilén-kloridban készült 10 g (43 mmól) imin oldatát. A reakciókeveréket hagyjuk 2 óra alatt 0°C hőmérsékletűre melegedni, és a reakciót 0,25M borkősavoldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot In sósavval és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra párolva 10 g nyers terméket kapunk. A terméket preponatív HPLC-vel tisztítjuk eluensként 0—25% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 7,7 g kristályos terméket nyerünk (37% os termelés), ami a 3S,4R és a 3R,4S izomerek 7:30 súlyarányú keverékéből áll. Tömegspektrum: 492 Elemanalízis a C26N24N208 képlet alapján: számított: C: 63,41, H:4,91, N:5,69%; mért: C: 63,61, H: 5,09, N:5,57%. 9. példa A 3S- (3-acetoxi-szukcinimido) -4R-sztiril-1 - (4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ont a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, 280 mg 3-acetoxi-szukcinimido-acetil-kloridot trietil-amint tartalmazó metilén-kloridban 480 mg Schiff-bázissal reagáltatva, amit k-anizidinből és cinnamaldehidből állítottunk elő. így 450 mg nyers azetidinont nyerünk, amit két napig áll9 6 va hagyva kristályosítunk. A kristályos termék az izomerek 55:45 súlyarányú keverékéből áll (NMR alapján megállapítva). Tömegspektrum: 434. Elemanalízis a C24H22N206 képlet alapján: számított: C: 66,35, H:5,10, N:6,45%; mért: C: 66,08, H: 4,85, N: 6,54%. 10. példa A 3-(3S,4S-dibenzoil-oxi)-4- [2-(benzil-oxi-karbonil)-vinil] -1-terc-butil-oxi-karbonil-metil-azetidin-2-on előállításához 1,19 g (2,86 mmól) 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-acetil-kloridot metilén-kloridban oldunk, a —78°C hőmérsékletűre hűtött oldathoz hozzáadunk 434 pl trietil-amint, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután hozzáadunk 0,788 mg (2,6 mmól) imint, amit terc-butil-glicinátból és 3-formil-akrilsav-benzil-észterből készítettünk. Az oldatot —78°C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. Szárazra párolva, a nyers termékkeveréket szilárd anyag alakjában kapjuk meg. Ezt etil-acetátban oldjuk, az oldatot In sósavval kétszer, újból In sósavval és végül sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,69 g nyers terméket kapunk hab alakjában. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítva, 820 mg tisztított termékhez jutunk (46%-os termelés), ami a 3S,4R és 3R,4S izomerek 74:26 súlyarányú keverékéből áll. Tömegspektrum (field deszorpciós): 683. Optikai forgatóképesség: —96,73°. Elemanalízis a C23H34N2On képlet alapján: számított: C: 65,10, H: 5,02, N: 4,10%; mért: C: 65,25, H: 5,24, N: 4,07%. 11 példa 3ß-Amino-4ß- [2- (2-furil) -vinil] -1-terc-butil-oxi-karbonil-metil-azetidin-2-on előállításához 400 mg (0,65 mmól) 3S-(3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido) -4R- [2- (2-furil) -vinil] - -l-terc-butil-oxi-karbonil-metil-azetidin-2-ont feloldunk 6 ml tetrahidrofurán/metil-alkohol 1:1 arányú elegyében, hozzáadunk 52,8 mg (0,98 mmól) nátrium-metilátot és 20 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot In sósavval háromszor, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával kétszer, sóoldattal kétszer mossuk, majd szárazra pároljuk. A habos terméket 10% Skellysolve B-t tartalmazó dietil-áterben oldjuk és szilikagélen adszorbeáljuk. A terméket ugyanezzel az oldószerelegjjyel eluáljuk, 180 mg (7) képletű metanolizis-terméket nyerve. Ezt a 180 mg köztiterméket 5 ml metilén-kloridban oldjuk, 28 pl piridint és 66,7 mg foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Egy órás kevertetés után a reakciókeverék mintájának NMR vizsgálata alapján a reakció teljesen végbement imino-klorid keletkezéséig. A reakciókeverékhez hozzáadunk 193 pl izobutil-alkoholt és 2 órán át kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A be-10 197896 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
