197896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis azetidinon származékok előállítására
197896 előállított savból 96 g-ot (242 mmól) feloldunk 2 liter metilén-kloridban, és 725 mmól (3 ekvivalens) oxalil-kloridot, majd 1 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az oldatot 3 órán keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A szilárd savkloridot dietil-éter/metilén-klorid elegyében kevertetjük, szűrjük és szárítjuk, 96,1 g savkloridhoz jutva (96%-os termelés). 2. példa A 3S,4S-diacetoxi-szukcinimido-ecetsav-kloridot az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő: a) A 3S,4S-diacetoxi-borostyánkősavanhidrid előállításához 50 g (333 mmól) D-borkősavat és 100 ml ecetsavanhidridet összekeverünk, és 60°C hőmérsékleten melegítünk, amíg oldathoz nem jutunk. Az oldatot lehűtjük, és szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán át. A terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 26 g 3S,4S-diacetoxi-borostyánkősavanhidridet kapunk (36%-os termelés). b) .A terc-butil-(3S,4S-diacetoxi-szukcinimido-acetát) előállításához 21,6 g (100 mmól), az a) pont szerint előállított anhidridet feloldunk 200 ml metilén-kloridban. Az oldathoz hozzáadunk 13,1 g (100 mmól) terc-butil-glicinátot, és 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, így 34,7 g nyers félsavamidot kapunk. A félsavamidot 250 ml benzolban oldjuk, 20 ml tionil-kloridot adunk hozzá, és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 45 percen át. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrogén^-karbonát telített vizes oldatával, In sósavval és sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk, olajos terméket nyerve. Az olajat szilikagélen (Water’s Prep-500) kromatografáljuk, eluensként 0—25% etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 16,33 g terméket nyerünk, ami kikristályosodik (50%-os termelés). A kristályokat dietil-éterben eldörzsölve mossuk. e) A 3S,4S-diacetoxi-szukcinimido-ecetsav előállításához 8 g (24 mmól), a b) pont szerint előállított terc-butil-(3S,4S-diacetoxi-szukcinimido-acetát)-ot 15 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 8 ml trifluor-ecetsavat, és az oldatot 18 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot szárazra párolva, 8,3 g savat nyerünk hab alakjában. ja]25=—91,7° (metanol). d) A 3S,4S-diacetoxi-szukcinimido-acetil-klorid előállításához a c) pont szerint előállított 13,55 g savat feloldunk 100 ml metilén-kloridban. 13 ml oxalil-kloridot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. Az oldatot bepároljuk, a nyert habot toluollal kétszer azeotrop desztilláljuk, 14 g kívánt terméket nyerve (96%-ós termelés) . 5 3. példa A 3S-acetoxi-szukcinimido-acetil-klorid előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül hajtjuk végre: a) A 3S-acetoxi-borostyánkősavanhidrid előállításához 26,8 g (200 mmól) S-almasavat 200 ml ecetsavanhidridben melegítünk 60°C hőmérsékleten, amíg oldatot nem kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, és 16 órán keresztül kevertetjük. Az oldatot ezután bepároljuk az anhidridet olajos maradékként nyerve. b) A terc-butil-(3S-acetoxi-szukcinimido-acetát) előállításához 31,6 g, az a) pont szerint előállított anhidridet 200 ml metilén-kloridban oldjuk, egyszerre hozzáadunk 26,2 g terc-butil-glicinátot, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán keresztül. Az oldatot bepároljuk, a kapott olajos maradékot meleg metanollal reagáltatjuk, hogy a visszamaradt anhidridet elbontsuk. A metilalkoholt elpároljuk, a bepárlási maradékot benzolban tionil-kloriddal kevertetjük és a 2. példa b) pontjában leírt módszer szerint 54,2 g kívánt terméket kapunk olaj alakjában. c) A 3S-acetoxi-szukcinimido-acetil-klorid előállításához 3,8 g, a) pontban leírtak szerint előállított terc-butil-észtert 15 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 4 ml trifluor-ecetsavat (TFA) az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A mosóvíz kémhatását pH=9 értékre állítjuk be, a vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a kémhatást pH=2 értékre állítjuk be és a savas terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, így 510 mg savat kapunk olaj alakjában (17%-os termelés). Az olaj 24 óra alatt kikristályosodik. [a]25=—31,34° (metanol). 250 mg savat az előző példákban ismertetett módon tionil-kloriddal savkloriddá alakítunk. 4. példa A 3S,4S-dibenzil-oxi-szukcinimido-acetil-klorid előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül hajtjuk végre: a) A 3S,4S-dibenzil-oxi-borostyánkősavanhidrid előállításához 4,8 g nátrium-hidridet (60%) 250 ml dietil-éterben szuszpendálunk, és 30 perc alatt 12,36 g (60 mmól) dietil-a-tartarát 60 ml dietil-éterben készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. Az oldatot visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 90 percen keresztül, majd az étert elpároljuk. A maradékhoz új étert adunk, kevertetjük és az étert újból elpároljuk. Ezt a műveletet nyolcnál többször megismételjük. A végső maradékhoz hozzáadunk 200 ml dimetil-formamidot, az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük és 14,3 ml. (120 mmól) benzil-bromidot adunk az oldathoz 10 perc alatt. Az oldatot 14 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, szűrjük és száraz-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
