197896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis azetidinon származékok előállítására
197896-acetátban oldjuk, híg savval és bázissal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket tovább tisztítjuk átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel, például HPLC-vel. A szukcinimido-acetil-halogenid királis segédanyagot borkősavból, vagy, ha az R és R, egyikének jelenléte hidrogénatom, almasavból nyerjük. A D-borkősavból a 3S,4S-diszubsztituált szukcinimido-acetil-halogenidet, az L-borkősavból a 3R,4R-izomer kapjuk meg. A királis segédanyagot úgy állítjuk elő, hogy a borkősavat acilezzük vagy O-alkilezzük, a diacil- vagy di-O-alkil-borkősavat egy savanhidriddel reagáltatjuk, kialakítva a borostyánkősav-anhidridet, az anhidridet glicin-észterrel reagáltatjuk, az így kapott nem gyűrűs félamid-észtert gyűrűvé zárva, nyerjük a 3,4-diszubsztituált szukcinimido-ecetsav-észtert. Az észtercsoportot eltávolítjuk, és a szabad savat savkloriddá alakítjuk. A monoszubsztituált szukcinimido királis segédanyagot az almasavból nyerjük a borostyánkősav-anhidriden és a szukcimiden keresztül a fent leírtak szerint. A királis segédanyag előállításának reakcióvázlatát az 1. ábrán mutatjuk be, ahol kiindulási anyagként diacetil-borkősav szerepel. Az (1) általános képletű azetidinonok előállításához például a következő királis segédanyagok használhatók fel: 3,4-dibenzoil-oxi-szukcinimido-acetil-klorid, 3-benzoil-oxi-szukcinimido-acetil-klorid, 3,4-diacetil-oxi-szukcinimido-acetil-klorid, 3-acetoxi-szukcinimido-acetil-klorid, 3,4-dipropionoxi-szukcinimido-acetil-klorid, dibenzil-oxi-szukcinimido-acetil-klorid, 3-difenil-metoxi-szukcinimido-acetil-klorid. A 2+2 cikloaddícióban felhasznált imineket a fentebb leírtak szerint állítjuk elő egy R3NH2 általános képletű amin és egy R2-CHO általános képletű aldehid kondenzációval. Alkalmazható amin például a p-anizidin, benzil-amin, metil-glicinát és a terc-butil-glicinát. Aldehidként például cinnamaldehidet, m-metoxi-cinnamaldehidet, furfur-akroleint, terc-butil- (3-formil-akrilát) -ot, benzil- (3-formil-akrilát) -ot és difenil-metil-(3-formil-akrilát) ot használhatunk. Előnyösek a találmány szempontjából azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol az R és R, jelentése egyaránt acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport. További előnyös vegyületek azok, ahol R3 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek alkalmas köztitermékek ismert antibakteriális anyagok előállítási folyamatában. így például a királis segédanyagként szolgáló szukcinimidocsoportot könnyen lehasíthatjuk az azetidinonról egy ketlépéses reakción keresztül, megkapva a 3ß-amino-azetidinont. Az elmondottak részletesebb szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatáak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 3 Az 1—4. példákban a kiindulási anyagok előállítására ismertetünk módszereket. 1. példa A 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-ecetsav-klorid előállítását a következő reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg: a) A 3S,4S-dibenzoil-oxi-borostyánkősavanhidrid előállításához 189,5 g (0,5 mól) dibenzoil-borkősav-monohidrátot (S,S; D= = + 110°) adunk 1200 ml ecetsavanhidridhez, és az oldatot 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet hűtőszekrényben lehűtjük, szűrjük, a terméket hideg ecetsavanhidriddel mossuk és csökkentett nyomáson, 40°C hőmérsékleten szárítjuk. 118 g borostyánkősavanhidridhez jutunk (69%-os termelés). 40 g dibenzoil-oxi-borkősavval további 29,1 g anhidridet kapunk az előbbiek szerint. b) A terc-butil-(3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-acetát) előállításához az a) pont szerint előállított 3S,4S-dibenzoil-borostyánkősavanhidridből 103,8 g-ot (305 mmól) feloldunk 90 ml metilén-kloridban, és az oldatot 0°C hőmérsékletűre hűtjük. A hideg oldatot 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 40 g (305 mmól) terc-butil-glicinát 100 ml metilén-kloridban készült oldatához. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, és 18 órán keresztül kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, hab alakban megkapva a terc-butil-glicinát félsavamidját. A félsavamidot 1 liter benzolban oldjuk, 60 ml tionil-kloridot adunk az oldathoz, és visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 1 órán át. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a szilárd bepárlási maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, leszűrjük és a szűrletet szárítjuk. A fenti eljárást ötször megismételjük, hogy a szilárd anyagból kiextraháljuk a terméket, és a végső szűrletet szilikagélre visszük. A szilikagélből a terméket 1% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 115,6 g terc-butil- (3S,4S-dibenzoil-szukcinimido-acetát) -ot kapunk. (84%-os termelés). c) A 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-ecetsav előállításához 15 g (33 mmól), fentiek szerint előállított terc-butil-(szukcinimido-acetát)ot minimálisan szükséges mennyiségű metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 15 ml trifluor-ecetsavat, és 16 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot szárazra pároljuk, és a savas terméket hagyjuk kikristályosodni. A kristályos savat 5% dietil-étert tartalmazó ciklohexánban eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 12,84 g 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-ecet savat kapunk (98%-os termelés). [a]25=—150,70° (c=l, metanol). Elemanalízis a C20H15NO8 képlet alapján: számított: C: 60,46, H:3,81, N:3,53%; mért: C: 60,60, H: 4,08, N: 3,27%. d) A 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-ecetsav-klorid előállításához a fentiek szerint 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
