197896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis azetidinon származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás antibiotikumszintézisben alkalmazható köztitermékek, közelebbről királis azetidinon köztitermékek előállítására ß-laktäm antibiotikumok aszimmetrikus szintéziséhez. A ß-laktäm antibiotikumok előállítására több módszert leírtak, Az egyik ilyen módszer keténnek egy iminnel történő úgynevezett 2+2 cikloaddícióját alkalmazza. Újabban sok munka foglalkozik a ß-laktäm vegyületek cikloaddíciós módszerrel történő aszimmetriás előállításával, így például N. Ikota és A-Hanaki, Heterocycles, 22. kötet, IQ. szám, (1984) 2227—2230. oldal. Azetidinon köztitermékeket alkalmaztak előzőleg cefalosporin izomerek előállítására, Doyle és munkatársai [Can.J.Chem., 55: 484 (1977)]. A helyes sztereokémiájú ß-laktdm antibiotikumok előállításához egy sztereoszelektív folyamat igen kívánatos lenne, hogy elkerüljük a nehézkes és költséges rezolválási lépést. Áz iminekkel történő 2+2 cikloaddicióban, melyben sztereoszelektíven kialakítjuk az azetidinonokat, hasznos királis segédanyagok a 3,4-dibenzoil-oxi-(vagy -dialkanoil-oxi) szukcinimido-acetil-halogenidek. Például, a 3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido-acetil-kloridot cinnamaldehidből és p-anizidinből képzett iminnel kondenzálják, hogy 3-(3S,4S-dibenzoil-oxi-szukcinimido) -4-sztiril-l - (4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ont állítsanak elő. A cisz-azetidinonok alkalmas köztitermékek a ß-laktám antibiotikumok előállítására. A találmány olyan 1-helyen nem szubsztituált azetidinonokat szolgáltat, melyek a 3-helyen a királis segédanyaggal, 4-helyen szubsztituált alkenilcsoporttal, például szűri lcsoporttal szubsztituáltak. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü — ahol R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, benzil-oxi-csoport, vagy benzoil-oxi-csoport, R, benzoil-oxi- vagy 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy benzil-oxi-csoport, R2 jelentése fenil- (2—4 szénatomos)-alkenil-, f úri I - (2—4 szénatomos)-alkenil- vagy benziloxi-karbonil- (1 —4 szénatomos) -alkenil-csoport, és R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoport — vegyületek előállítására. Az alábbiakban értelmezzük a találmányban használt kifejezéseket: 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport a formil-oxi-, acetoxi-, n-propionoxi-, n-butil-oxi-, pivaloil-oxi-csoport és hasonló, alacsony homológsorszámú alkanoil-oxi-csoportok; m-a lkoxi-fenil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1—4 szénatomos, a m-metoxi-fenil-, m-etoxi-fenil-, -terc-butoxi-fenil-csoport és hasonló 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxi-fenil-csoportok. Az (1) általános képletü azetidinon 3-helyzetű 3,4-diszubsztituált szukcinimidocsoport- 2 1 ja királis segédanyagként szolgál a 2+2 cikloaddícióban az azetidinongyűrű kialakításakor. Ez a csoport indukálja a kívánt sztereokémiái szerkezet kialakulását a ß-laktäm gyűrű 3-as és 4-es szénatomján^ azokon az aszimmetriás központokon, melyekhez az R és/vagy R, csoportok kapcsolódnak. így például a 3S,4S-diszubsztituált szukcinimidocsoport 3S, 4R-azetidinont eredményez, míg a 3R,4R-szubsztituált szukcinimidocsoport 3R,4S-azetidinont. A találmány további tárgya eljárás az (1) általános képletü azetidinonok előállítására az in situ előállított, (A) általános képletü, 3-szubsztituált vagy 3,4-diszubsztituált szukcinimid-származék és a (B) általános képletű imin úgynevezett 2+2 cikloaddícióján keresztül. Az (A) és (B) általános képletekben az R, R,, R2 és R3 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal. A királis ketén segédanyagokat a megfelelő szukcinimido-acetil-halogenidből állíthatjuk elő bázissal, például egy tercier-aminnal, mint amilyen a trietil-amin. A cikloaddicióban szereplő iminhez könynyen hozzájuthatunk egy R3NH2 általános képletü aminnak és egy R2-CHO általános képletü aldehidnek a kondenzációjával. így például az amint és az aldehidet száraz toluolban molekulaszita jelenlétében reagáltatva, imint kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az imin képződésekor keletkező vizet azeotropos desztillációval távolítjuk el. A cikloaddíciót vízmentes szerves oldószerben végezzük —80°C és 25°C közötti hőmérsékleten. A ciklokondenzációt előnyösen —78°C és 0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az imint és a szukcinimido-acetil-halogenidet általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, de használhatjuk valamelyik köztes anyagot feleslegben is. A felhasználható oldószer lehet például halogénezett szénhidrogén — metilén-klorid, kloroform, triklór-etán, stb. —; éter — tetrahidrofurán, dioxán—; nitril — acetonitril, propionitril — és ezeknek az oldószereknek a keveréke. A vegyületek találmány szerinti előállításánál a metilén-klorid az előnyös oldószer. A ciklokondenzációban használt tercier amint a királis segédanyaggal ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, de alkalmazhatjuk kis feleslegben is. Tercier amin lehet egy trialkil-amin, például trietil-amin. A 2+2 cikloaddíciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az aminból és a szukcinimido-acetil-kloridból in situ előállítjuk a ketént, és ennek oldatához hozzáadjuk az imin oldatát. Miután a reakciókeveréket —78°C-on kevertettük, a hőmérsékletét 0°C-ra emeljük, és hagyjuk, hogy befejeződjön a reakció. Az azetidinon terméket a szokásos kinyerési eljárásokkal különítjük' el a 'reakciókeverékből. Ez általában úgy történik, hogy a reakciókeveréket bepároljuk, a nyers terméket vízzel nem elegyedő oldószerben, például etil-2 197896 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
