197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 d) S-Metil- N- [6- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonll-4-(3-nitrofenil)-plridin-5- -karboxi] -hexll] -izotluronlum-jodid Az 1. példa d) lépésével analóg módon 10,5 g (18 mmól) N‘-benzoil-N2-[6-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamidból 3,66 g (33%) sárga, amorf szilárd anyagot kapunk terc-butil-metilészterből kicsapva, összegképlet: C24H33JN406S (632,48) Rf (CH2CI2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,3 e) Nl- [6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi) - -hexil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1.00 g (1,6 mmól) S-metil-N-[6-[l,4-dihidro-2,6-dimetiI-3-metoxi-karboni!-4- (3-nitro-fenil) -piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuroniumjodidból és 0,20 g (1,6 mmól) 3- (1 H-imidazol-4- -il)-propil-aminból 1,1 g (97%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk. összegképlet: C29H40JN7O6 (709,59) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4CI/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,7 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,1—2,1 (m) 10H 2,3 (s) 3H 2,35 (s) 3H 2.7 (t) 2H 3,1—3,5 (m) 4H 3.7 (s) 3H 3,9—4,2 (m) 2H 4,9 (széles) 6H, kicserélhető: D20-val 5,2 (s) IH 7,0 (s) 1H 7,4—8,3 (m) 5H ppm 8. példa N‘-[2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] - -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2,3-diklór-fenil )-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil )-piridin Az I. példa a) lépésével analóg módon 13.0 g (48 mmól) 2- (2,3-diklór-benzilidén) - -acetecetsav-metilészterből és 13,1 g (48 mmól) 3-amino-krotonsav- (2- f tál imido-etil) -észterből 14,2 g (57%) halványsárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 195—196°C. összegképlet: C26H22C12N206 (529,38) Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,5 b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-5-(2-amino-etoxi-karbonil) -piridin Az 1. példa b) lépésével analóg módon 10.0 g (19 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-15-metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 2,84 ml (57 mmól) hidrazin-hidrátból terc-butil-metiléterből kristályosítva 3,85 g (51,0%) halványsárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 166—167°C. összegképlet: C18H20Cl2N2O4 (399,27) Rf (CH2C!2/CH3OH 80:20) : 0,4 c) N'-Benzoil-N2- [2-(l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid Az 1. példa c) lépésével analóg módon 2.00 g (5 mmól) l,4-díhidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni 1-4-(2,3-diklór-fenil)-5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridinből és 0,82 g (5 mmól) benzoil-izotiocianátból 2,63 g (93%) amorf szilárd anyagot kapunk. összegképlet: C26H25C12N305S (562,47) Rf (CH2C12/CH30H 90:10) : 0,8 d) S-Metil-N-(2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-feni!)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid Az 1. példa d) lépésével analóg módon 2,50 g (4,4 mmól) N -benzoil-N2-[2-[ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-ka rboni 1-4- (2,3-diklór-fenil)-piridin-5-'karboxi] -etil] -tiokarbamidból 2,26 g (86%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk. összegképlet: C20H24CI2JN3O4S (600,30) Rf (CH2C12/CH30H 90:10) : 0,3 e) N1- [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -N - [3-(1 H-imidazol-4-il )-propiI] - -guanidin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1.00 g (1,67 mmól) S-metil-N- [2-[l,4-díhidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuroniumjodidból és 0,21 g (1,67 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,98 g (87%) sárga amorf habot kapunk. összegképlet: C25H3)CI2JN604 (677,42) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 80:20) : 0,2 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,7—2,1 (m) 2H 2,25 (s) 3H 2,3 (s) 3H 2,7 (t) 2H 3,1—3,7 (m) 4H 3.6 (s) 3H 4.0— 4,4 (m) 2H 4,9 (széles) 6H, kicserélhető: D20-val 5,5 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7.1— 7,6 (m) 3H 7.7 (s) 1H ppm 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
