197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 Az 1. példa a) lépésével analóg módon 36,1 g (124 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-izobutil-észterből és 34,0 g (124 mmól) 3-amino-krotonsav- (2-ftálimido-etil)-észterből 44,1 g (69%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 103—105°C. összegképlet: C29H29N308 (547,56) Rf (CH2Cl2/CH3OH 95:5) : 0,4 b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-5-(2-amino-etoxi-karbonil)-piridin Az 1. példa b) lépésével analóg módon 10,94 g (20 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -izobutoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 3,0 ml (60 mmól) hidrazin-hidrátból 8,06 g (96%) sűrű sárga olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható, összegképlet: C2lH27N306 (417,46) Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,2 c) N1 -Benzoil-Nz- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetii-3-izobutoxi-karboniI-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid Az 1. példa c) lépésével analóg módon 7,86 g (18,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -izobutoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridinből és 3,07 g (18,8 mmól) benzoil-izotiocianátból etil-acetátban 9,90 g (91%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C29H32N407S (580,66) Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,5 d) S-Metil-N- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofeniI )-piridin-5- -karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid Az 1. példa d) lépésével analóg módon 3,05 g (5,3 mmól) N'-benzoil-N2-[2-[1 ^-difiidről,6-dimetil-3-izobutoxi-karboni 1-4- (2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból terc-butil-metiléterből kristályosítva 3,10 g (94%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 107—109°C. összegképlet: C23H31JN406S (618,49) Rf (CH2Cl2/CH3OH 90:10) : 0,4 e) N1- [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] - -etil] -N2- [3-< 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid 1,00 g (1,62 mmól) S-metil-N-[2-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidot és 0,20 g (1,62 mmól) 3- (lH-imidazol-4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk,és a kapott sárga habot Kjesel-gélen diklór-metán/metanol 85:15 eleggyel kromatografáljuk. A fő frakciót vákuumban be13 8 párolva 0,68 g (60%) cím szerinti terméket kapunk sárga amorf szilárd anyag formájában. összegképlet: C28H3gJN706 (695,56) Rf (CH2C12/CH30H 80:20) : 0,5 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=0,65—0,85 (2d) 6H 1,7—2,1 (m) 3H 2,35 (s) 6H 2.7 (t) 2H 3,1—4,5 (m) 6H 3.8 (d) 2H 4.9 (széles) 6H, kicserélhető: D20-val 5,8 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7,3—7,9 (m) 5H ppm 7. példa Nl-[6-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-iI)-propil] -guanidin-hidrojodid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-5-(6-ftálimido-hexiI-oxi-karbonil)-piridin 12,0 g (26 mmól.) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav- (6-ftálimido-hexil) -észtert és 3.0 g (26 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 100 ml izopropanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepárolva 15,0 g sárgás barna olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható. összegképlet: C30H31N3O8 (561,59) Rf (CH2C12/CH30H 97:3) : 0,5 b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(3-nitrofenil )-5-(6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridin Az 1. példa b) lépésével analóg módon 15.0 g (26 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- -metoxi-karboniI-4- (3-nitrofenil) -5- (6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,9 ml (80 mmól) hidrazin-hidrátból 11,2 g (97%) narancssárga színű olajat kapunk, összegképlet: C22H29N306 (431,49) Rf (CH2Cl2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,2 c) N'-Benzoil-N2- [6- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5- -karboxi] -hexil] -tiokarbamid Az 1. példa c) lépésével analóg módon 10.0 g (23 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,8 g (23 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítva 10,5 g (76%) narancssárga színű olajat kapunk, összegképlet: C30H34N4O7S (594,69) Rf (CH2C12/CH30H 99:1) : 0,2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
