197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 összegképlet: C21H27JN406S (590,24) Rf (CH2C12/CH30H 90:10) : 0,45 e) N1-[2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] - -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid 1,00 g (1,69 mmól) S-metil-N-[2- {1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidotés0,21 g (1,69 mmól) 3-(lH-imidazol-4- -il)-propil-amint 15 ml acetonitrilben 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot diklór-metánnal kristályosítjuk. Így 0,67 g (59%) sárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 104—105°C. ^26bt34JN7Og (667,50) Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,46 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,2 (t) 3H 1,7—2,1 (m) 2H 2,3 (s) 3H 2,35 (s) 3H 2.7 (t) 2H 3.1— 3,6 (m) 4H 4.1 (q) 2H 4.1— 4,4 (m) 2H 4.8 (széles) 6H, kicserélhető: D20-val 5.1 (s) IH 7,0 (s) 1H 7,4—8,2 (m) 5H ppm 5. példa N1 - [2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3- [(2-metoxi-etoxi)-karbonil] -4-(3-nitrofeniI )-piridin-5- -karboxi] -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-iI)-propil] -guanidin-hidrojodid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxi-etoxi)-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin Az 1. példa a) lépésével analóg módon 7.0 g (24 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-(2-metoxi-etil)-észterből és 6,55 g (24 mmól) 3-amino-krotonsav-(2-ítálimido-etil)-észterből etanolban 11,08 g (84%) világos sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 182—184°C. összegképlet: C28H27N309 (549,54) Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,48 b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-[ (2-metoxi-etoxi)- karbon il (-4-(3-nitrofenii)-5-(2-amino-etoxi)-karbonil-piridin Az I. példa b) lépésével analóg módon 10.0 g (18,2 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-- [ (2-metoxi-etoxi) -karbonil] -4- (3-nitrofenil) - -5-(2-ftálimido-etoxi-karbonit) -piridinből és 2,65 ml (54,6 mmól) hidrazín-hidrátbó! Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 93:7 eleggyei végzett kromatográfiás tisztítás után 4,0 g (52%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 136—137°C. 11 összegképlet: £20^25^0? (419,43) Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,33 c) N'-Benzoil-N2- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxi-etoxi )-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid Az 1. példa c) lépésével analóg módon 3,50 g (8,3 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- - [ (2-metoxi-etoxi) -karbonil] -4- (3-nitrofenil) - -5- (2-amino-etoxi) - karbonil-piridinből és 1,36 g (8,3 mmól) benzoil-izotiocianátból 4,65 g (96%) világossárga olajat kapunk, összegképlet: C28H39N408S (582,43) Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,29 d) S-Metil-N-[2-[I,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2- -metoxi-etoxi)-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid 4,58 g (7,9 mmól) N'-benzoil-N2-[2-[l,4- -dihidro-2,6-dimetil-3- (2-metoxi-etoxi-karbonil)-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] - -tiokarbamidból az 1. példa d) lépésével analóg módon 2,60 g (53%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C22H29JN407S (620,43) Rf (CH2Cl2/CH3OH 90:10) : 0,55 e) N1- [2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-(2-metoxi-etoxi)-karboni 1-4-(3-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -etil] -N2-[3-( l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,6 mmól) S-metil-N-/2-/l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3- (2-metoxi-etoxi) -karbonil-4- (3- nítrofenil) - pi r i d ín-5-ka rboxi/-et íl/-izot iu roniam-jodidból és 0,10 g (1,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,51 g (46%) sárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 94—96°C. összegképlet: C27H36JN707 (697,53) Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,3 !H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,7—2,1 (m) 2H 2.3 (s) 3H 2,35 (s) 3H 2,65 (t) 2H 3,1—3,8 (m) 8H 3.3 (s) 3H 4,0—4,4 (m) 2H 4.8 (széles) 6H, kicserélhető: D20-val 5,1 (s) 1H 6.9 (s) 1H 7,3—8,2 (m) 5H ppm 6. példa N1- [2- [í,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] - -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(2-nitrofeniI)-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
