197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 Y jelentése -NH-csöport, n értéke 1 —14 közötti egész szám és m értéke 3. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő savakkal fiziológiásán alkalmazható sóvá alakíthatók. Ezek a sók képezhetők például ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, foszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval, valamint szerves savakkal, így hangyasavvai, ecetsavval, propionsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval metán-szulfonsavval, embonsavval vagy más hasonló savakkal, ismert módon. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán alkalmazható sóinak előállítására is. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) az Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, egy (II) általános képletű izotiuroniumsót, a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, A jelentése halogénatom, vagy -0S020R5- általános képletű csoport, egy (III) általános képletű (lH-imidazol-4-il)-alkil-aminnal reagáltatunk, a képletben m értéke 2 vagy 3. A (II) általános képletben R5 jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, így adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, ezen belül az (I) általános képlet értelmezése során megadott alkilcsoport. Az R5 jelentésében szereplő alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált. Ez utóbbi esetben a szubsztituens lehet íenilcsoport vagy benzilcsoport, előnyösen benzilcsoport. A előnyös jelentése halogénatom, előnyösen az (I) általános képlet értelmezése során megadott halogénatom, így jódatom vagy -OS02OR5- általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti. A kiindulási anyagokat előnyösen ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen alkalmazható a piridin, acetonitril vagy alkoholok, igy n-butanol. (b) Y helyén közvetlen kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (X) általános kepletű imido-észtert, a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen az (I) általános képlet értelmezése során megadott alkilcsoport, egy (III) általános képletű (lH-imidazol-4-il)-alkil-aminnal reagáltatunk, a képletben m értéke 2 vagy 3. Az eljárás során megfelelő oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, elsősorban visszafolyatás közben dolgozunk. 3 Oldószerként alkalmazhatók a szokásos inert szerves oldószerek, így alkoholok, előnyösen az R7 csoportnak megfelelő alkoholok. A (III) és (X) általános képletű kiindulási anyagokat 3:1 —1:1 közötti, előnyösen 1:1 — 1,2:1 közötti mólarányban alkalmazzuk. Az (a)-(b) eljárásokkal előállított vegyületeket a szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk, például kromatográfiásan, kristályosítással vagy extrakcióval. A (II) általános képletű izotiuróniumsók irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, például a (IV) általános képletű aminszármazékok benzoil-izotiocianáttal történő acilezésével, a benzoilcsoport bázikus hidrolízisével és a kapott tiokarbamid ismert alkilezőszerrel, így alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfáttal történő alkilezésével. A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű aminszármazékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (21, 17 571., 34 20 784. számú NSZK-beli közrebocsátási irat vagy 0 151 006. számú európai közrebocsátási irat). Az új vegyületek tetszőleges készítmény formájában gyógyszerként felhasználhatók. A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagot egy vagy több gyógyászati hordozóanyaggal vagy hígítószerrel keverjük. Az új hatóanyagok orálisan, bukkálisan, fopikusan, parenterálisan, vagy rektálisan adagolhatok. Orális adagolásra alkalmazható például tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában, amelyeket megfelelő hígítószer felhasználásával önmagában ismert módon állítunk elő. Bukkális adagoláshoz ismert módon előállított tablettát vagy levélkét alkalmazunk. Parenterális adagoláshoz alkalmazható boluinjekció vagy folyamatos infúzió formájában. Az injekciós készítmény lehet ampullába töltött dózisegység vagy megfelelő tárolóedénybe töltött többszörös dózis, amelyhez konzerválószereket is alkalmazunk. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmény felhasználható szuszpenzió, oldat vagy olajos, vagy vizes hordozóval felvett emulzió formájában és ezenkívül tartalmazhatnak még formálási segédanyagokat, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyag alkalmazható porított formában is, amelynek során felhasználás előtt megfelelő hordozóval, például steril, pirogénmentes vízzel hígítjuk. Rektális adagoláshoz alkalmazható készítmény a szuppozitórium vagy retenciós készítmény, amelyeket a szokásos szuppozitórium alapanyagokkal, így kakaóvajjal vagy más gliceridekkel állítunk elő. Topikus adagoláshoz alkalmazható kenőcs, krém, gél, por vagy spray, amelyeket önmagában ismert módon állítunk elő. Orális adagolás esetén a hatóanyag napi dózisát 1—4 dózisra osztjuk, és összesen 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
