197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 5 mg-1 g/nap között alkalmazzuk a beteg állapotától függően. Egy dózisegység általában 0,1—30 mg, előnyösen 1—20 mg hatóanyagot tartalmaz. Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy a fenti adatoktól eltérjünk, éspedig az alkalmazott hatóanyag saját tulajdonságaitól, illetve a készítmény típusától, az alkalmazás időpontjától és intervallumától függően, így előfordulhatnak olyan esetek, amikor a fenti alsó határnál kevesebb hatóanyaggal is sikert érünk el, míg ellenkező esetben a felső határt is túl kell lépni. Az új hatóanyagok uj típusú, eddig nem ismert farmakológiai összhatással rendelkez nek. Ez az újszerű összhatás kalcium-antagonista és H2-agonista hatásból tevődik össze. Az új hatóanyagok kálcium-antagonista hatását izolált, bárium-kloriddal stimulált tengerimalac-ileumon határozzuk meg (A. Fleckenstein és munkatársai: Arzneim-Forsch. 29, 230—246 (1971) kismértékben módosított módszere). A H2-agonista hatás (pD2-érték) meghatározásához Rossum J.M. módszerét (Cumulative dose-response Curves, II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 143, 299—307 (1963)) alkalmazzuk. 5 Farmakológiai adatok pA2-érték pD2-érték 1. példa szerinti ható- (BaCI2) anyag 7,42 7. példa szerinti ható7,32 anyag 6,96 8. példa szerinti ható7,41 anyag 7,52 Nifedipin (összehasonlító 6,48 anyag) 8,02 Impromidin (összehason— lító anyag) — 7,67. Előállítási példák 1. példa N1- [2- [ 1,4- Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboml l-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil 1 - -N2- [3 i(l H-imidazol-4-il)-propilJ -guanidin-hidrojodid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-(2-ftáIimido-etoxi-karbonil)-piridin 14,95 g (60 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilésztert és 16,46 g (60 mmól) 3-amino-krotonsav-(2-ftálimido-etil)-észtert 150 ml etanolban 16 órán keresztül forralunk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a kiváló csapadékot szűrjük, kevés hideg etanollal mossuk és etanolbol átkristályosítjuk. így 21,53 g (71%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 229—230°C. összegképlet: C26H23N308 (505,48) Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,35 4 b) 1T4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-amino-etoxi-karbonil)-piridin 5,05 g (10 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (2-ítálimido-etoxi-karbonil)-piridin 50 ml etanolban felvett oldatához forrás közben 1,5 ml (30 mmól) hidrazin-hidrát 7,5 ml etanolban felvett elegyét csepegtetjük. Ezután 2 órán keresztül tovább forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml 2n sósavban 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet koncentrált ammóniával pH=10 értékre állítjuk. Háromszor 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Visszamarad 2,91 g (77%) sárga amorf szilárd anyag, amely további tisztítás nélkül felhasználható, összegképlet: C,8H21N306 (375,38) Rf (CH2C12/CH30H 90 : 10) : 0,3 c) Nl-Benzoil-N2- [2- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -etil] -tiokarbamid 1,50 g (4 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(2-nitroíenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil)-piridin és 0,65 g (4 mmól) benzoil-izotiocianátot 15 ml diklór-metánban 2 órán keresztül forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot terc-butil-metilészterbői kristályosítjuk. így 2,0 g (93%) sárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 96—98°C. összegképlet: C26H26N407S (538,58) Rf (CH2C12/CH30H 95 : 5) : 0,57 d) S-metil-N- [2- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -etil] -izotiuroniumjodid 2,00 g (3,7 mmól) N‘-benzoil-N2-[2-[l,4- -dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (2- -nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidot 0,51 g (3,7 mmól) kálium-karbonáttal 50 ml metanolban és 15 ml vízben 20 percen keresztül forralunk. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk és négyszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után a szerves fázist szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml etanollal felvesszük és 0,23 ml (3,7 mmól) metil-jodidal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot terc-butil-metil-éterrel eldörzsöljük, amelynek során 1,35 g (63%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 96—98°C. összegképlet: C20H25JN4O6S (576,41) Rf (CH2Cl2/CH3OH 90 : 10) : 0,4 e) N1- [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] - -etil] -N2-[3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -quanidin-hidrojodid 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
