197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197895

kicserélhető: D20-val

5,15 (s) 1H

6,95 (s) 1H

7,4—8,2 (m) 5H ppm.

22. példa

N1 - [ 11 - [ 1,4- Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -undecil] -N - [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid

a) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-( 11-ftálimido-undecil-oxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa a) lépésével analóg módon

9,33 g (37,5 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 15,00 g (37,5 mmól) 3-amino-krotonsav- (11 -ftálimido-undecil)-észterből metanolból átkristályosítva

23,18 g (98%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 130—132°C. összegképlet:

C35H41N308 (631,73)

Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,78.

b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-( 11-amino-undecil-oxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon

18,95 g (30 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonü-4-(3-nitrofenil)-5- (11-ftálimido-undecil-oxi-karbonil) - piridinből és

4,5 ml (90 mmól) hidrazin-hidrátból 15,0 g sárga olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható, összegképlet:

^-'27H39N306 (501,62)

Rf (CH3OH/NH3 konz. 95:5) : 0,59.

c) N1-Benzoil-N2- [ 11 - [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5- -karboxi]-undecil] -tiokarbamid

Az 1. példa c) lépésével analóg módon

10,03 g (20 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (11-amino-undecil-oxi-karbonil)-piridin bői és 3,26 g (20 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel tisztítva 5,20 g (39%) sűrű sárga olajat kapunk, összegképlet:

C35H44N407S (664,82)

Rf (CH2CI2/CH3OH 98:2) : 0,55

d) S-Metil-N-j 11- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -undecil] -izotiuronium-jodid

Az 1. példa d) lépésével analóg módon

4,0 g (6 mmól) N1-benzoil-N2-/11-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-ka rboxi/-undecil/-tiokarbamid - ból 3,8 g (90%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:

C29H43JN406S (702,65)

Rf (CH2CI2/CH3OH 9:1) : 0,43

31

e) N‘-(ll-[l ,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] - -undecil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] - -guanidin-hidrojodid

Az 1. példa e) lépésével analóg módon

1,50 g (2,13 mmól) S-metil-N- [11- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxí] -undecil] -izotiuronium-jodidból és0,27 g (2,13 mmól) 3:(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,55 g (33%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:

C34H50JN7O6 (779,72)

Rf <CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 60:38:2) : 0,33.

'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)

32

= 1,2—2,1

(m)

20H

2,35

(s)

3H

2,4

(s)

3H

2,7

(t)

2H

3,1—3,4

(m)

4H

3,7

(s)

3H

3,9—4,2

(m)

2H

4,9 (széles)

6H

kicserélhető: D20-va

5,15

(s)

1H

6,95

(s)

1H

7,4—8,3

(m)

5H ppm.

23. példa

N'-{2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-il )-piridin-5-karboxi] -etilI -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] - -guanidin-hidrojodid

a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-il)-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin

6,3 g (15,5 mmól) 2-(benzofurazán-4-il)acetecetsav-(2-ftálimido-etil)-észtert és 1,8 g (15,5 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 50 ml izopropanolban 2 órán keresztül forralunk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a kiváló csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 5,0 g (64%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja

208—209°C. összegképlet:

C26H22N407 (502,48)

Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,7

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-t-(benzofurazán-4-il)-5-(2-amino-etoxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon

5,0 g (10 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (benzofurazán-4-il) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 1,5 ml (30 mmól) hidrazin-hidrátból 3,7 g (kvantitatív) narancssárga olajat kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható, összegképlet:

C,8H20N4O5 (372,38)

Rf (CH2Cl2/CH3OH 80:20) : 0,35

c) N'-Benzoil-N2-] 2-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzof urazán-4-il)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17