197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 Az 1. példa c) lépésével analóg módon 2,9 g (7,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (benzofurazán-4-il) -5- (2- -amino-etoxi-karbonil)-piridinből és 1,3 g (78 mmól) benzoil-izotiocianátból 2,4 g (58%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel kromatografálva. Összegképlet: C26H25N506S (535,58) Rf (CH2C12/CH30H 99:1) : 0,4. d) S-Metil-N- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-il)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid Az 1. példa d) lépésével analóg módon 2,24 g (4,2 mmól) N-benzoil-N2-[2-[1,4-di hidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (benzofurazán-4-il)-piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból 2,20 g (91%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C20H24JN5O5S (573,41) Rf (CH2C12/CH30H 9:1) : 0,4. e) N'-[2-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(benzofurazán-4-iI )-piridin-5- -karboxi] -etil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,2 g (2,1 mmól) S-metil-N-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (benzof urazán-4-il) -piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuroniumjodidból és 0,26 g (2,1 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,35 g (26%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C25H31JN805 (650,48) Rf (CH3COOC2H6/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,65. 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,8—2,2 (m) 2H 2,4 (s) 6H 2,7 (t) 2H 3.2— 3,7 (m) 4H 3.65 (s) 3H 4,0—4,5 (m) 2H 4,9 (széles) kicserélhető: D20-val 5.65 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7.3— 7,9 (m) 4H ppm. 33 10 jük és Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel kromatografáljuk. A fő frakciót vákuumban bepárolva és a maradékot terc-butil-metilészterből átkristályosítva 7,9 g (65%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 151 — 152°C. összegképlet: C24H29N306 (455,51) Rf (CH2C12/CH30H 98:2) : 0,4 34 b) 8- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -kaprilimidsav-metilészter-dihidroklorid A 12. példa b) lépésével analóg módon 2,0 g (4,4 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (7-ciano-heptil-oxi-karbonil)-piridinből 2,5 g sárga higroszkópikus habot kapunk, összegképlet: 20 C25H35C12N307 (560,47) Rf (CH2Gl2/CH3OH/N(C2HB)3 90:10:1) : 0,6 25 30 35 40 45 50 c) 8- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofeniI )-piridin-5-karboxi] -N- [3- -(1 H-imidazol-4-il)-propiI] -kaprilamidin-hidroklorid A 12. példa c) lépésével analóg módon 1,50 g (2,7 mmól) 8- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil) - pirid in-5-karboxi] -kaprilimidsav-metilészter-hidrokloridból és 0,38 g (3,0 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,63 g (38%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk. összegképlet: C30H41ClN6O6 (617,15) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,65 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,1—2,2 (m) 12H 2,35 (s) 3H 2,4 (s) 3H 2.4— 2,9 (m) 4H 3,2—3,5 (t) 2H 3,7 (s) 3H 3.9— 4,2 (m) 2H 3.9— 4,2 (m) 2H 5,0 (széles) 5H kicserélhető: D20-val 5,15 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7.4— 8,3 (m) 5H, ppm. 24. példa 8- [ 1,4- Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofeniI)-piridin-5-karboxi] -N- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -kapril-amidin-hidroklorid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(7-ciano-heptil-oxi-karbonil )-piridin A 6,7 g (26,8 mmól) 2-(3-nitro-benziIidén)-acetecetsav-metilésztert és 6,0 g (26,8 mmól) 3-amino-krotonsav-(7-ciano-heptil)-észtert 50 ml izopropanolban 12 órán keresztül forralunk. A kiváló csapadékot szűr 18 SZABADALMI IGÉNYPONTOK ^ 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- 60 csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, vagy együtt a benzolgyűrüvel kondenzált 1,2,5-oxadiazolgyűrűt képeznek, de R1 és R2 legalább egyike hidrogén- 65 atomtól eltérő,
