197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 összegképlet: C33H40N4O7S (636,77) Rí (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,76 d) S-Metil-N- [6-[ 1,4-dihidro-2,6-dimetif-3-izobutoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -hexil] -izotiuronium-jodid Az 1. példa d) lépésével analóg módon 3,0 g (4,7 mmól) N'-benzoíl-N2-[6-[ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (3-nitrofeni!) -piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamidból 2,6 g (81%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C27H29JN406S (674,60) Rf (CH2C12/CH30H 80:20) : 0,66 e) N1 - [6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-pirldin-5-karboxi] - -hexil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,50 g (2,2 mmól) S-metil-[6-[ 1,4-dihidro-2,6- -dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) - -piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuroniumjodidból és 0,28 g (2,2 mmól) 3-(lH-imidazol-4- -il)-propil-aminból 0,71 g (42%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C32H46JN706 (751,66) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4CI/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,64. 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=0,8—1,0 (2d) 6H 1,2—2,1 (m) 3H 2,4 (s) 6H 2.7 (t) 2H 3,1—3,4 (m) 4H 3,85 (d) 2H 4.1 (t) 2H 4.8 (széles) 6H kicserélhető: D20-val 5.2 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7,4—8,3 (m) 5H ppm. 21. példa N'-[8- [1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -oktil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(8-ftálimido-oktil-oxi-karbonil)-piridin 6,68 g (13,6 mmól) 2-(3-nitro-benziIidén)-acetecetsav- (8-ftálimido-oktil) -észtert és 1,57 g (13,6 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 70 ml izopropanolban 5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott olajat Kiesel-gélen diklór-metán/metano! 97:3elegygyel kromatografáljuk. így 6,75 g (85%) sárga olajat kapunk, összegképlet: ^32^35^3^8 (589,64) Rf (CH2Cl2/CH3OH 95:5) : 0,5 29 16 b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil )-5- (8-amino-oktit-oxi-karbonil )-piridin Az 1. példa b) lépésével analóg módon 6,75 g (11,5 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-5- (8-ftálimido-oktil-oxi-karboni!)-piridinből és 1,7 ml (34,5 mmól) hídrazin-hidrátból terc-butil-metilészterből átkristályosítva 4,13 g (78%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 129—131 °C. összegképlet: C24H33N306 (459,54) Rf (CH2CI2/CH3OH 70:30) : 0,15. c) N'-Benzoil-N2- [8- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-pirldin-5- -karboxi] -oktil] -tiokarbamid Az 1. példa c) lépésével analóg módon 3,1 g (6,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni 1-4- (3-nitrofenil)-5- (8-amino-oktil-oxi-karbonil)-piridinből és 1,1 g (6,8 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen dikiór-metán/metanol 99:1 eleggyel tisztítva 3,7 g (87%) sárga olajat kapunk, összegképlet: C32H3gN407S (622,74) Rf (CH2C12/CH30H 98:2) : 0,3 d) S-Metil-N- ]8- (1,4-dihidro-2,6-dimetií-3- -metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5- -karboxi] -oktil] -izotiuronium-jodid Az I. példa d) lépésével analóg módon 3,7 g (5,9 mmól) N’-benzoil-N2-[8-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -oktil] -tiokarbamidból 3,5 g (90%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C26H37JN406S (660,53) Rf (CH2C!2/CH3OH 9:1) : 0,4. e) N1- [8- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonii-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] - -oktil] -N2-[3-( 1 H-imidazoL-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid Az l. példa e) lépésével analóg módon 1,20 g (1,82 mmól) S-metil-N-[8-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxí-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -oktil] -izotiuronium-jodidból és 0,23 g (1,82 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,45 g (33%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C31H44JN706 (737,64) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,6. 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,2—2,1 (m) 14H 2,35 (s) 3H 2,4 (s) 3H 2.7 (t) 2H 3,1—3,4 (m) 4H 3.7 (s) 3H 3,9—4,3 (m) 2H 4,9 (széles) 6H 30 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
