197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197895

a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridin

A 7. példa a) lépésével analóg módon

23.0 g (50 mmól) 2-(2-niíro-benzilidén)-acetecetsav-(6-ftálimido-hexil)-észterből és 5,7 g (50 mmól) 3-amino-krotonsav-metilészterből állítjuk elő. Kiesel-gélen diklór-meíán/metanol 98:2 eleggyel tisztítva 9,7 g (35%) sötétsárga olajat kapunk.

összegképlet:

C30H31N3O8 (561,59)

Rí (CH2CI2/CH3OH 98:2) : 0,3

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-5-(6-amino-hexil-oxi-karbonil )-piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon

9,1 g (16 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitro-íenil) -5- (6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 2,4 ml (49 mmól) hidrazin-hidrátból 6,2 g (89%) narancssárga színű olajat kapunk, összegképlet:

C22H29N306 (431,49)

Rf (CH2Cl2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,2

c) N‘-Benzoil-N2- [6- [ l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5- -karboxi] -hexii] -tiokarbamid

5,0 g (11,6 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil 4- (2-nitrofenil) -5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 1,9 g (11,6 mmól) benzoil izotiocianátból az I. példa c) lépésével analóg módon Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 4,7 g (68%) narancssárga színű amorf szilárd anyagot kapunk.

összegképlet:

C30H34N4O7S (594,69)

Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,7

d) S-Metil-N- [6- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-( 2-nitrofenii )-piridin-5- -karboxi] -hexii] -izotiuronium-jodid

A 7. példa d) lépésével analóg módon 6,9 g (11,6 mmól) N'-benzoil-N2- [6- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitofenil)-piridin-5-karboxí] -hexii] -tiokarbamidból

2,7 g (37%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.

összegképlet:

C24H33JN406S (632,48)

Rf (CH2Cl2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1 : 0,4

e) N1- [6- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-matoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxÍ] - -hexii] -N2- [3-(1 H-imidazo1-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid

Az 1. példa e) lépésével analóg módon

1.00 g (1,6 mmól) S-metil-N-/6-/1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi/-hexil/-izotiuroniumjodidból és 0,20 g (1,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,98 g (87%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.

19

összegképlet:

C29H40JN7O6 (709,59)

Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,7.

'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)

6=1,1 —1,8 (m) 8H

1.8— 2,1 (m) 2H

2.3 (s) 3H

2.4 (s) 3H

2.7 (t) 2H

3.1— 3,4 (m) 4H

3,6 (s) 3H

3.9— 4,2 (m) 2H

4.8 (széles) 6H, kicserélhető: D20-val

5.8 (s) 1H

6,95 (s) 1H

7.2— 7,9 (m) 5H ppm

12. példa

3- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonii-4-(2-niírofenil)-piridin-5-karboxi] -N-[3-( 1 H-imidazol-4-ii)-propil] -propionamidin-hidroklorid

a) 1,4-Dihidro-2,6-diiiíetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa a) lépésével analóg módon

24,9 g (100 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 15,4 g (100 mmól)

3-aminő-kroton sav - (2-ciano-eti I) -észterből etanolban metanolból történő átkristályosítás után 23,8 g (62%) világossárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 153—154°C. összegképlet:

Ci9H|9N306 (385,38)

Rf (CH2CI2/C2H5OH 97:3) : 0,42.

b) 3-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -propionimidsav-metilészter-hidroklorid

5,0 g (13 mmól) 1,4-dihidro 2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5- (2-ciano-etoxi-karbonil)-piridint 15 ml száraz metanolban és 20 ml diklór-metánban oldunk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. 0—5°C közötti belső hőmérséklet mellett telítésig száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk az oldatba (mintegy 3 óra). A kapott oldatot 0°C hőmérsékleten 20 órán keresztül állni hagyjuk, majd legfeljebb 20°C fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer 20 ml diklór-metánban felvesszük és vákuumban bepároljuk. így 6,4 g sárga higroszkópos habot kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.

összegképlet:

C20H25C!2N3O7 (490,34)

Rf (CH2CI2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,6

c) 3- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -N- [3- -(I H-imidazol-4-ii )-propiI] -propionamidin-hidroklorid

5,9 g (12 mmól) 3- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65