197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 -karboxi] -propionimidsav-metilészter-dihidrokloridot és 1,51 g (12 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 50 ml metanolban 30 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott amorf nyersterméket Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 70:30 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A fő frakciót vákuumban bepárolva 2,05 g (31%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C25H31C1N606 (547,01) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,3 ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,8—2,2 (m) 2H 2,3 (s) 3H 2.35 (s) 3H 2.6— 3,0 (m) 4H 3.2— 3,5 (t) 2H 3.55 (s) 3H 4.0— 4,8 (m) 2H 5,1 (széles) 5H, kicserélhető: D20-val 5.7 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7.2— 7,9 (m) 5H ppm 13. példa 3- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -N-[2-( 1 H-imidazol-4-il)-etil] -propionamidin-hidroklórid A 12. példa c) lépésével analóg módon 0,65 g (1,3 mmól) 3- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5- - karboxi] -propionimidsav-metilészter-dihidrokloridból és 0,15 g (1,3 mmól) 2-(lH-imidazol-4-il)-etil-aminból Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 70:30 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 0,20 g (28%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C24H29C1N606 (533,00) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 50:50) : 0,5 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=2,3 (s) 3H 2.35 (s) 3H 2.7— 3,1 (m) 4H 3,5 (t) 2H 3.55 (s) 3H 4.0— 4,7 (m) 2H 5.0 (széles) 5H, kicserélhető: D20-val 5.7 (s) 1H 7.0 (s) 1H 7.2— 7,8 (m) 5H ppm 14. példa 4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi]-N-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil] -butiramidin-hidroklórid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-klór-propoxi-karboniI)-piridin 8,93 g (50 mmól) acetecetsav-(3-klór-propil) -észtert és 4,00 g (50 mmól) ammónium-21 12-acetátot 50 ml etanolban nitrogénatmoszféra alatt másfél órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. 12,50 g (50 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén) -acetecetsav-metilészter hozzáadása után 12 órán keresztül tovább forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A poláros sárga fő frakció vákuumban történő bepárlás után 4,10 g (20%) sárga olajat eredményez, összegképlet: C19H2lCIN206 (408,84) Rí (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,7 b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-ciano-propoxi-karbonil) -piridin 4,09 g (10 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi - ka rbonil-4-(2-nitrofenil) -5- (3-klór-propoxi-karbonil)-piridin 10 ml dimetil-szulfoxidban felvett oldatához 60°C belső hőmérséklet mellett 0,55 g (11 mmól) nátrium-cianid 15 ml dimetil-szulfoxidban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 120°C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűlés után 150 ml jeges vízre öntjük. Háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 5,7 g barna olajat kapunk, amelyet Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 99:1 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. A fő frakció vákuumban történő bepárlás és metanolból történő átkristályosítás után 2,7 g (68%) sárga kristályt eredményez, amelynek olvadáspontja 48—51°C. összegképlet: C20H21N3O6 (399,40) Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,5 c) 4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -butirimidsav-metilészter-dihidroklorid A 12. példa b) lépésével analóg módon 2,30 g (5,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) - 5- (3-ciano-propoxi)-karbonil-piridinből 2,6 g (89%) sárga habot kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható, összegképlet: C21H27C12N207 (504,36) Rf (CH2CI2/CH3OH/N(C2H5)3 90:10:1) : 0,6 d) 4-[l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -N-[3- -(1 H-imidazol-4-il)-propil] -butiramidin-hidroklorid A 12. példa c) lépésével analóg módon 1,00 g (2 mmól) 4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-ka rbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5- -karboxi] -butirimidsav-metilészter-dihidrokloridból és 0,25 g (2 mmól) 3- (lH-imidazol-4-il)-propil-aminból Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 70:30 eleggyel kromatográfiásan tisztítva 0,30 g (27%) sárga megszilárdult habot kapunk. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
