197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek a szívre és a keringésre hatnak, továbbá kálcium-antagonista és/vagy H2-receptor agonista aktivitással rendelkeznek, és felhasználhatók szívbetegségek, különböző típusú hipertónia, valamint artériás elzáródási betegségek kezelésére. 1,4-Dihidro-piridin-kálcium-antagonisták, például a nifedipin, ismert hatásúak, amelyek gátolják például a kálciumnak a sejtekbe történő beáramlását. így az 1,4-dihidro-piridinek közül ismert nifedipin (1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil j-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter) erős koronárdilatációs hatása következtében csökkenti az artériás ellenállást és terápiás dózisban nem gátolja a szívet. A kálcium-antagonisták azonban direkt negatív kronotróp és negatív inotróp hatást fejtenek ki a szívre, amelynek hatására a kezelés során tachikardia léphet fel. Szükség volt tehát olyan hatóanyag kidolgozására, amely szívbetegségek kezelése során direkt pozitív inotróp hatással rendelkezik. A találmány feladata tehát, hogy olyan új hatóanyagot dolgozzon ki, amely egy molekulán belül a kálcium-antagonisztikus és a H2-agonisztikus hatás egyesítésével előnyösen klinikai összhatást ér el. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom vagy együtt a benzolgyűrűvel kondenzált 1,2,5-oxadiazolgyűrűt képeznek, de R1 és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő, R3 jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, m értéke 2 vagy 3, n értéke 1 — 14 közötti egész szám. A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására is. Az (I) általános képletben R1 és R2 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport, elsősorban metil- és etilcsoport, ezen 1 belül metilcsoport, továbbá halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, nitrocsoport vagy triíluor-metil-csoport, előnyösen halogénatom, így klóratom vagy nitrocsoport. Az R1 és R2 szubsztituensek előnyösen 2- és/ /vagy 3-helyzetben állnak a fenilgyűrűn. Az R1 és R2 ezenkívül együtt 1,2,5-oxadiazolgyűrűt képeznek, amely a 3- és 4-helyzetű szénatomján előnyösen a fenilcsoport 2- és 3-helyzetében kondenzálódik. R3 előnyös jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely előnyösen azonos a fent ismertetett alkilcsoportokkal. Az alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált. A szubsztituens 1—4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-propoxi-, n-butoxi- vagy izobutoxicsoport, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoport. Y előnyös jelentése -NH- csoport vagy közvetlen kötés, n értéke 1 —14 közötti, előnyösen 2—6 közötti egész szám, m értéke 2 vagy 3, előnyösen 3. Előnyös vegyületek csoportját képezik azok, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy trifluor-metil-csoport, ahol az R1 és R2 szubsztituens a fenilgyűrű 2- és/vagy 3-helyzetében található, vagy R1 és R2 együtt 1,2,5-oxadiazol-gyűrűt képeznek, amely 3- és 4-helyzetében kondenzálódik a fenilcsoport 2- és 3- -helyzetéhez, R3 jelentése nitrocsoport vagy -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1 ^ 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, Y jelentése -NH-csoport vagy közvetlen kötés, n értéke 1 —14 közötti egész szám és m értéke 3. Az előnyös vegyületek további csoportját képezik azok, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport, ahol az R1 és R2 szubsztituensek a fenilgyűrű 2- és/ /vagy 3-helyzetéhez kapcsolódnak, R3 jelentése -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jele .tése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 2—6 közötti egész szám és m értéke 3. Az előnyös vegyületek további csoportját képezik azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése a fenilcsoport 2- vagy 3-helyzetéhez kapcsolódó nitrocsoport, R3 jelentése -COOR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
