197893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9. példa 3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav előállítása 13,9 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesavnitrilt 8 ml koncentrált kénsavhoz adunk, az elegyet olajfürdőn (100°C) 20 percig melegítjük, majd 350 ml jeges vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metán fázist ezután nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is egy maradékot kapunk. A csapadékot és a maradékot egyesítjük, majd szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk; eluálószerként diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyét használjuk. 8,7 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesavamidot kapunk. 8,7 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzamidot és 50 ml 18 n kénsavat elegyítünk, az elegyet 100°C hőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük, majd 200 ml jeges vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk; 6,9 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja: 125—127°C. 10. példa 3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoilklorid előállítása 2,5 g 3-bróm-2,4,5-trif luor-benzoesavat 10 ml tionil-kloridban oldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldatot 2,5 óra hosszat forraljuk, ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük. A maradékot Widmer féle frakcionáló oszlop alkalmazásával desztilláljuk, így 2,3 g tisztított terméket kapunk; forráspontja: 98—102°C/2400 Pa. 11. példa 3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-malonsav-di-etil-észter előállítása 0,22 g magnézium reszeléket és 0,1 ml széntetrakloridot elegyítünk, ehhez 1,5 ml abszolút etanolt adunk. Keverés közben a szuszpenzióhoz 1,4 g dietil-malonátnak 2 ml abszolút etanollal és 6 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 50—60°C hőmérsékleten mintegy 25 perc alatt. A reakcióelegyet további 40 percig kevertetjük, majd lehűtjük. Az elegyhez 2,27 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoikloridnak 3 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük —8 és —4,5°C közötti hőmérsékleten, mintegy 28 perc alatt. Az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd jéghideg híg kénsavval hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 6 ml toluollal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; 3,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olajos termék formájában. 5 12. példa 3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsavas-etil-észter előállítása 3,25 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-malonsav-dietil-észtert 4 ml vízben emulgeálunk, majd az emulzióhoz 4 mg p-toluolszulfonsavat adunk; az elegyet erőteljes keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd diklór-metánnal extraháljuk (4X8 ml). A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk; 1,51 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja: 85—88°C. 13. példa 2-(3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter előállítása 1,5 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-elil-észtert, 1,0 g hangyasav-etil-észtert és 1,2 g ecetsavanhidridet 130°C hőmérsékleten 4,5 óra hosszat kevertetünk, majd az elegyet betöményítjük; így 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajos termék formájában. 14. példa 2-(3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észter előállítása 1,75 g 2-(3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3- -etoxi-akrilsav-etil-észtert 5 ml abszolút etanolban oldunk; ehhez az oldathoz 0,32 g ciklopropil-aminnak 2 ml abszolút etanollal készült oldatát adjuk mintegy 30 perc alatt. Az elegyet 5—20°C hőmérsékleten 2,5 óra hoszszat kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk; 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 74—76°C. 15. példa 8-Bróm-l-ciklopropil-6,7-difIuor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kino!in-karbonsav-etil-észter előállítása 1,35 g 2-(3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3- -ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észternek 5 ml vízmentes dimetil-formamíddal készült oldatához 0,23 g nátrium-fluoridot adunk. Az elegyet 97—108°C hőmérsékleten 7,5 óra hoszszat kevertetjük, majd 50 ml jeges vízhez öntjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd diklór-metán-n-hexán elegyből átkristályosítjuk; 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizmák formájában, olvadáspontja: 163,5°C. 6 l, 40 (3H, t, J=7.3 Hz, -CH2CH3), 4.1 —4.3 (1H m, X|), 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz, —CHXHH. 197893 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
