197893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197893 8.26 (1H, dd, J=9.7, 8.4 Hz, 5-H),8.68 (1H, s, 2-H). IR (KBr, cm“1), 1730 (COO), 1600 (CO), 1450, 1310, 1270, 1230, 1200, 1170, 1070, 1030, 860, 800. 16. példa 8-Bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása 1,0 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinol in karbonsav-etil-észtert, 4 ml ecetsavat, 3 ml vizet és 0,5 ml tömény kénsavat elegyítünk; az elegyet 90—100°C hőmérsékletű olajfürdőn keverés közben egy óra hosszat hőkezeljük, majd további egy óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük; az elegyet ezután 20 ml jeges vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk; 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja: 224—225,5°C. NMR (6 in CDC13), 1.0—1.5 (4H,m,*<ű) n 4.3—4.5 (1H, m, 8 30 (1H, dd’> <1=9-2, 8.4 Hz, 5-H), 8.96 (lH,s,2-H), 13.97 (!H,s-br -COQH). IR (KBr, cm“1), 2700 (COOH), 1720 (COO), 1610 (CO), 1560, 1450, 1320, 1310, 1260, 1090, 1070, 1040, 1020, 880, 870, 850, 830, 810, 800, 730. 17. példa 8-Bróm-l-ciklopropil-6-fluor-l,4'dihidro-4- -oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinoIinkarbonsav és e vegyülef sósavas sójának előállítása 0,2 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinol in karbonsavat adunk 0,25 g vízmentes piperazinnak 2,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához, majd az elegyet 65—78°C hőmérsékletű fürdőn 4,5 óra hosszat kevertetjük. Csökkentett nyomáson az elegyet betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot diklór-metán és metanol elegyéből átkristályosítjuk; így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga prizmák formájában; olvadáspontja: 222—226°C (bomlik). Elemanalízis %-ban C17H17BrFN303.H20 öszszegképletre: C H N számított: 47,68 4,47 9,81 talált: 47,88.4,20 9,66 A fentiek szerint kapott anyalúghoz néhány csepp tömény sósavat adunk; a kelet7 kezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk; így 20 mg sósavas sót kapunk halváíiy sárga prizmák formájában; olvadáspontja: 300°C (bomlik). Elemanalízis %-ban, C17Hl7BrFN303.HC1.7/3 H20 összegképletre: C H N számított: 41,78 4,67 8,60 talált: 41,81 4,21 8,51 18. példa 8-Bróm-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7--(3-metil-l -piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-sósavsó előállítása 0,2 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 0,24 g 2- -metil-piperazinnal 2,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához adunk, majd 65—78°C hőmérsékletű fürdőn 4,5 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután csökkentettnyomáson betöményítjük; a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az anyalüghoz néhány csepp tömény sósavat adunk; a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk; így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga prizmák formájában; olvadáspontja: 300°C (bomlik). Elemanalízis %-ban C18H19BrFN303.HCI.4/3 B20 összegképletre: C H N számított: 44,60 4,71 8,67 talált: 44,46 4,40 8,48 Biológiai vizsgálatok Antibakteriális hatás vizsgálata A minimális inhibitor koncentráció értékét (MIC) a Japan Society of Chemotherapy (1974) aug. 1126—1128 oldalon ismertetett kétszeres agar hígításos módszer szerint határozzuk meg. Tápközegként Mueller-Hinton (Difco Laboratories) agart alkalmazunk. A vizsgált organizmusokat egy éjszakán át Hinton folyékony táptalajon (Difco Laboratories), 37°C hőmérsékleten tenyésztjük. Ezután a hígított tenyészetből egy kacsnyit (körülbelül 106 telepet képező egység/ml) agar lemezekre oltunk, amelyek a hatóanyagot kétszeres sorozat hígításban tartalmazzák. A lemezeket 37°C hőmérsékleten, 18 órán át inkubáljuk, majd meghatározzuk azt a minimális hatóanyag koncentrációt, amelynél a baktériumok szaporodása még nem következik be. Az eredményeket az alábbi táblázatokban foglaljuk össze. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
