197892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirán-származékok előállítására
197892 1 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pirán-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ß-laktäm antibiotikumok, elsősorban karbapenem-származékok szintézisében közbenső termékekként használhatók fel. A találmány szerint az (1) általános képletű pirán-származékokat állítjuk elő — a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2, R10 és R" 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy -NHCOR4 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R4 jelentése hidrogénatom, három halogénatommal vagy egy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxicsoporadott esetben 1—3 halogénatommal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—4 szénatomos alkenilcsoport, feniicsoport vagy aminocsoport, és Y 1—4 szénatomos alkoxicsoporto.t, fenil-(1 — 4 szénatomos alkoxi)-csoportot vagy -NR6R7 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R® hidrogénatomot jelent, míg R' jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, halogén-fenil- vagy a benzolgyürün adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport — oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületeket — a képletben R2, X és Y jelentése a fenti — (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletben R1, R10 és R11 jelentése a fenti. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a példák után, az 1 — 15. eljárásban ismertetjük. A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a J. Ám. Chem. Soc. 62, 1482 (1940) közlemény, illetve a 2 331 675 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ismerteti. A (III) általános képletű vegyületek közül az R10 és R" helyén egymástól eltérő csoportokat tartalmazó származékok, valamint a (II) általános képletű vegyületek két-két izomer formájában létezhetnek. Az eljárás során az egyedi izomereket, illetve az izomerek elegyeit egyaránt felhasználhatjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket rendszerint szerves oldószerben, így toluolban, xilolban, acetonitrilben, halogénezett szénhidrogénben (például metilén-kloridban vagy kloroformban) vagy éterben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban), adott esetben katalizátor (például Lewis-sav katalizátor, így ritka földfém-komplex) jelenlétében reagáltatjuk egymással. Katalizátor jelenlétében változhat a termék összhozama, valamint az (l) általános képletű vegyületek 3-as és 4-es helyzetű szénatomon vett izomerjeinek egymáshoz viszonyított aránya. A reakciót rendszerint körül- 2 2 belül 120°C-ig terjedő hőmérsékleten, például 0—100°C-on végezzük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott NMR spektrumokat 200 MHz frekvencián vettük fel; a kémiai eltolódásokat ő értékekben, ppm egységekben adtuk meg. 1. példa Transz-2,2-dietoxi-3,6-dimetil-4-etoxi-N-(etoxi-karbonil)-3,4-dihidro-2H-pirán-5-karboxamid előállítása 2,3 g N-(etoxi-karbonil)-2-(etoxi-metilén)-3-oxo-bután-amid 15 ml toluollal készített oldatába 2 g 1,1-dietoxi-prop-l-ént csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át 40°C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként K60 szilikagélt, eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-acetát : petroléter (fp.: 60—80°C) elegyet, majd 20:80 térfogatarányú etil-acetát : petroléter elegyet használunk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. 0,6 g transz-2,2-dietoxi-3,6-dimetil-4-etoxi-N-(etoxi-karbonil)-3,4-dihidro-2H-pirán-5-karboxamidot kapunk; op.: 84—87°C. A termék deutero-kloroformban felvett NMR spektrumában a -CH(OEt)- csoportnak megfelelő vonal 3,9 ppm-nél jelenik meg (tehát a termék 3—4 transz-izomer). 2. példa Transz-2,2-dietoxi-3,6-dimetil-4-etoxi- N-(etoxi-karbonil)-3,4-dihidro-2H-pirán-5-karboxamid előállítása 1.2 g N-(etoxi-karbonil)-2-(etoxi-metilén)-3-oxo-bután-amid 0,27 g trisz(6,6,7,7,8,8,8- -heptafluor-2,2-dimetil-3,5-oktándionáto) -itterbium és 10 ml toluol elegyébe keverés közben 1 g 1,1-dietoxi-prop-l-ént csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként K60 szilikagélt eluálóálószerként 15:85 és 20:80 térfogatarányú etil-acetát : petroléter (fp.: 60—80°C) elegyeket használunk. A terméket n-hexánnal el dörzsöl juk. 0,5 g transz-2,2-dietoxi-3,6-dimetil-4-etoxi-N- (etoxi-karbonil)-3,4-dihidro-2H-piran-5-karboxamidot kapunk; op.: 86—88°C. 3. példa N-(4’-Klór-fenil)-2,2-dietoxi-3,6-dimetil-4- -etoxi-3,4-dihidro-2H-pirán-5-karboxamid előállítása 1.3 g N-(4’-klór-fenil)-2-(etoxi-metilén)-3-oxo-butánamid és 10 ml toluol elegyébe keverés közben 2 g 1,1-dietoxi-prop-l-ént csepegtetünk. Az elegyet 40 órán át szobahőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
