197891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tioéter és sója előállítására
197891 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képlett! l-{2- [5-(dimetil-amino-metil)-2-(furil-metil-tio) -etil] }-amino-1- (metil-amino) -2-nitro-etilén és hidrokloridja előállítására. Az (I) képletíí vegyület (nemzetközi generikus nevén: ranitidin) H-2 hisztamin-receptorokra kifejtett, szelektív gátló hatása folytán kitűnő gyomor- és nyombélíekélyellenes gyógyszer. A gyógyászatban az (I) képletű ranitidin hidrokloridja használatos. Az (I) képletű ranitidin hidrokloridjának előállításira az irodalom az alábbi eljárásokat^ ismerteti. á) A 2 734 070'száipú német szövetségi köztársaságbeli Jíözrébocsátási irat 75. oldalán található 32. példa szerint az (I) képletű vegyület hidrokloridját úgy állítják elő, hogy az (1) képletű bázist sósavas etanolban oldják, majd ebből az oldatból a hidrokloridot etil-acetáttal kicsapják. A hidroklorid hozama a bevitt bázisra számítva 89,6%, b) A 890 574 számú belga szabadalmi leírás 8.oldalán található 1. példa szerint az (I) képletű vegyület hidrokloridját úgy készítik, hogy az (I) képletű bázis vizes-izopropanolos oldatához tömény sósavat adnak, majd további mennyiségű izopropanol hozzáadására kiválik a hidroklorid. A hozam a bevitt bázisra számítva 93,9%. Mindkét eljárás kiinduló anyaga tehát az (I) képletű bázis. Ez azt jelenti, hogy a technika jelenlegi állása szerint az (I) képletű vegyület hidrokloridjának — amely a gyógyászatban használatos — képzéséhez először az (I) képletű bázist kell megfelelő minőségben előállítani, az alábbi helyeken jellemzet formában és minőségben. E bázis előállítására a már előbb is idézett 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat háromféle módszert ismertet (lásd a 61. oldalon található 15., a 65. oldalon található 20. és a 67. oldalon található 21. példát), s ezek közül a legelfogadhatóbb a 61. oldalon található 15. példa eredménye, amely szerint az (I) képletű bázis kiinduló anyagként alkalmazott (II) képletű -2- - [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furánra számított 78% hozammal készíthető úgy, hogy a (II) képletű vegyületet a (III) képletű l-(metil-tio)-l-(metil-amino)-2-nitro-etilénnel víz jelenlétében mintegy 8 órán át reagáltatják. A hozam a példa szerint 78%, a bázis olvadáspontja 69—70°C. A leírás egyik lényeges hiánya, hogy a kristályosítás pontos körülményeit nem ismerteti, holott ez az (I) képletű bázis hozamára és minőségére döntő jelentőségű. Vizsgáltuk a reakció lefolyását, és megállapítottuk, hogy a példában leírt módon eljárva nem jutunk szobahőmérsékleten szilárd állapotban elkülöníthető és eltartható (I) képletű bázishoz. Mindezek alapján a találmány célja olyan eljárás biztosítása az (I) képletű vegyület és hidrokloridjának előállítására, amelynek se- 2 2 gítségével e vegyület ipari méretben is jó hozammal, és egyszerűen előállítható. Azt találtuk, hogy az előzőekben ismertetett hátrányok kiküszöbölhetők, ha a (II) képletű bázis helyett kiindulóanyagként e bázisból képzett karbaminsav valamely sóját reagáltatjuk a (III) képletű vegyülettel. E felismerésünk több okból sem volt előre várható. Az irodalmi adatok alapján a (III) képletű vegyület aminokkal végbemenő reakciójához — s így a metil-tio-csoport kilépéséhez — kifejezetten nukleofil nitrogénatomot tartalmazó vegyületeket (pl. szabad aminokat) alkalmaznak. Az irodalomban nem található még utalás sem arra vonatkozóan, hogy valaki karbaminsavszármazékokkal, például karbaminsavak sóival hozta volna kölcsönhatásba a (III) képletű vegyületet. Ennek nyilvánvalóan az az oka, hogy egyáltalán nem volt várható a szakember számára, hogy a (III) képletű vegyület karbaminsav-sókkal — így a (II) képletű bázisból leszármaztatott karbaminsav-sókkal — előnyösen reakcióba vihető. Az pedig különösen nem volt várható, hogy a (II) képletű bázisból eredő karbaminsav valamilyen sójának és a (III) képletű vegyülenek a kölcsönhatása ugyanazon termékhez — azaz a ranitidinhez — vezet, mint a (II) képletű bázis és a (III) képletű vegyület reakciója. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) képletű l-{2-(5-(dimetil-amino-metil)-2- (furil-metil-tio) -etil) }-amino-1 - (metil-amino)-2-nitro-etilén és hidrokloridja előállítására, amely abban áll, hogy egy (IV) képletű karbaminsav-sót — ahol a képletben Ka jelentése a (II) képletű vegyületből képzett kation, és n jelentése 1 — adott esetben víz és/vagy valamely szerves oldószer jelenlétében a (III) általános képletű 1- (metil-tio)-l-(metil-amino)-2-nitro-etilénnel reagáltatjuk, majd az így kapott (I) képletű bázist kívánt esetben elkülönítjük, tisztítjuk és/vagy kívánt esetben, ismert módon hidrokloridjává alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (IV) képletű karbaminsavas só új vegyület, mely a (II) képletű bázisból könnyen, jó hozammal előállítható, például oly módon, hogy a (II) képletű 2-[(2-amino-etil)-tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil) -furánt valamely közömbös oldószerben, szén dioxiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) képletű vegyület ismert (2 075 980 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3. oldal, 1. példa). A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy egy olyan (IV) képletű karbamináav-sót, amelynek kationos komponense a (II) képletű bázis protonált formája, a (III) képletű vegyülettel, szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakció 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
