197891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tioéter és sója előállítására
197891 befejeződése után az (I) képletű bázist extrakciót követő bepárlás útján elkülönítjük, s kívánt esetben, víztartalmú sósavas etanollaí hidrokloriddá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnyösen kivitelezhető olyan módon is, hogy a reakciópartnereket 40—70°C hőmérsékleten mintegy 2—2,5 órán át reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás előnyeit a következőkben összegezhetjük: — A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) képletű, cseppfolyós, tárolás során gyorsan bomló bázis helyett annak jól definiált, kristályos, tárolás során stabilis, jól kezelhető származékát hozzuk reakcióban a (III) képletű vegyülettel. Ennek eredményeként az (I) képletű bázis hidrokloridját (tehát a ranitidin hidrokloridot) tiszta állapotban, jó hozammal kapjuk. — A (IV) képletű karbaminsav-só és a (III) képletű vegyület reakciója szobahőmérsékleten is végrehajtható. Ez tovább csökkenti a végtermék szennyeződésének veszélyét, s az energiatakarékosság kívánalmával is összhangban van. — Ha a ranitidin (és hidrokloridjának) előállítása céljából a (II) képletű bázist reagáltatjuk a (III) képletű vegyülettel, akkpr — amint ezt fentebb részeletsen kifejtettük — ehhez frissen desztillált, bomlástermékeket nem tartalmazó (II) képletű termékből kell kiindulnunk; tárolt, s ennek során bomlást szenvedett (II) képletű bázis erre nem alkalmas. Az ilyen bázisból azonban könnyen képezhető a tiszta, (IV) képletű karbaminsav-só, amely már alkalmas a (III) képletű vegyülettel végbemenő reakcióra. Mindezek alapján a találmány szerinti eljárás ipari méretekben is alkalmas az (I) képletű bázis és hidrokloridjának egyszerű, és jó hozamú előállítására. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban ismertetjük. 1. példa 1- {2- [5- (dimetil-amino-metil)-2- (f uril-metil-tio) -etil] (-amino-1- (metil-amino)-2-nitro-etilén és hidrokloridja előállítása A) módszer 18,9 g (0,04 mól) (N-{2- [5- (dimetil-amino-metil) -2-furil-metilj -tio-etil}-karbaminsav 2- [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetíi-amino-metil)-furán]-sót 32 ml vízben oldunk, hozzáadunk 12,4 g (0,083 mól) l-(metil-tio)-!-(metil-amino)-2-nitro-etilént, majd a reakcióelegyet előbb 60 percig 40—50°C-on, utána 60 percig 60°C-on, végül 20 percig 70°C-on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, és 5-ös pH értéken háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a pH értékét vizes nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk, és ötször 50 ml kloroformmal extraháljuk. A lúgos extrakcióból eredő kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban száraz3 ra pároljuk. A maradékot 38 ml etanollaí felvéve előbb aktív szénnel, majd Hyflo Supercel-lel derítjük. Szűrés után, 0°C-on, keverés közben a pH értékét tömény vizes sósavoldattal 5,5—6-ra állítjuk, és az oldatot 0°C-on 3 órán át tovább keverjük. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, szűrjük, kétszer 10 ml jéghideg etanollaí mossuk, és 50°C vákuumban megszárítjuk. így 18,0 g cím szerinti hidrokloridot kapunk. Hozam: 63%, op.: 137— 140°C. Az anyalúgot szárazra párolva, és a maradékot 25 ml absz. etanolból átkristályosítva további 3,2 g (11%) cím szerinti hidrokloridot kapunk. Op.: 137—140°C. B) módszer 1, 88 g (0,004 mól) ]N-{2-(5-(dimetil-amino-metil)-2-furil-metil] -tio-etil}-karbaminsav 2 ] (2-amino-etil)-tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán]-sót 3,2 ml vízben oldunk, majd 1,24 g (0,0084 mól) í-(metil-tio)-l-(metil-amino)-2-nitro-etilént adunk hozzá, s a reakcíóelegyet 72 órán át 20°C-on keverjük. Ekkor hozzáadunk 15 ml vizet, és 5-ös pH értéken háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a pH értékét vizes nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk, és ötször 10 ml kloroformmal extraháljuk. A lúgos extrakcióból eredő kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 3,8 ml etanolban felvéve előbb aktív szénnel, majd Hyflo Supercel-iel derítjük, s szűrés után 0°C- on keverés közben a pH értékét tömény vizes sósavoldattal 5,5—6-ra állítjuk, és az oldatot 0°C-on 3 órán át tovább keverjük. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrjük, kétszer 1 ml jéghideg etanollaí mossuk, és 50°C-on vákuumban megszárítjuk. így 1,51 g cím szerinti hidroklorid sót kapunk. Hozam: 54%, op.: 138—140°C; az anyalúgból további 0,5 g (18%) cím szerinti II. generációjú hidrokloridot különíthetünk el, op.: 137— 140°C. (Az analitikai vizsgálatok szerint az anyalúg további 0,6 g (21%) cím szerinti hidrokloridot tartalmaz). Az A) és B) módszer szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott [N-{2- -[5- (dimetil-amino-metil) -2-furil-metii] -tioetilj-karbaminsav 2- [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán] -sót például az alábbi módon állíthatjuk elő. 25,0 g (0,116 mól) 2-j (2-amino-etil)-tiometil] - 5- (dimetil- amino- metil)- furán és 100 ml éter oldatába 0°C-on száraz szén-dioxid gázt vezetünk. Mintegy 15 perc elmúltával az oldat zavarossá válik, és megindul a kristálykiválás. Egy órás gázbevezetés után a kristályos csapadékot szűrjük, kétszer 10 ml éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. így 25,0 g (90%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 35—38°C. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
