197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197888 lyosítás után 1,1 g ( ± )-cisz-2,3-dihidro-5- [2- - (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil ) - nafto j 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4(5H) -on-hidrokloridot kapunk, kitermelés 85%, op.: 167—168bC. Analízis: számított: C%=62,80; H%=5,93; N%=6,10; talált: C%=62,53; H%=6,03; N%=6,17. 16. példa ( ± )-ci$z-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -2-(4-metoxi-fenil )-nafto[ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H )-on 0,4 g (±)-cisz-2,3-dihidro-5-[2-(dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H) -on és 8 ml ecetsavanhidrid elegyét 100°C-on 17 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz előbb vizet, majd tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 99%. A termék mintája éteres kristályosítás után 111 — 112°C-on olvad. Analízis: számított: C% =67,22; H%=6,08; N%=6,03; talált: C%=67,31 ; H%=6,08; N%=5,91. 0,2 g fenti bázist etil-acetátos közegben vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. Aceton és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 0,21 g ( ± ) -cisz-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-feniI) -nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk, op.: 193—194°C. Analízis: számított: C%=62,33; H%=5,83; N% =5,59; talált: C%=61,99; H%=5,99; N%=5,56. 17. példa ( — )-cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) - -etil] -3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto [ 1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on S-( + )-l,l’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát 10,3 g ( ± )-cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetilamino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto] 1,8-bc]-1,5-tiazocin-4 (5H)-on és 25 ml metanol forró oldatát 8,49 g S-(-]-)-l,l’-binaftiI-2,2’-dii 1 -hidrogénfoszfát és 300 ml metanol forró oldatával elegyítjük. Az átlátszó oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 7,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 82%, op: 286—288°C (bomlás); [a] ^=-(-174,4 (c=0,45%, metanol). 18. példa ( —)-cisz-2,3-dihidro-5- ]2-(dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil )-nafto [ 1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on 17 10 7.6 g (—)-cisz-2,3-dihidro-5- [2-(dimetilamino) -etil] -3-hidroxÍ-2-(4-metoxi-fenil)-nafto [1,8-bc] -1,5-tiazocin-4(5H) -on S- ( + )-1,1 ’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát és 70 ml víz oldatát tömény ammónium-hidroxid-oldattal megbontjuk. A képződő szuszpenziót 2X X250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk. 4,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 97%. A termék mintája éter-petroléter-elegyből történő kristályosítás után 98—100°C-on olvad; ]a]p5=—227,55° (c=0,31%, metanol). A cím szerinti vegyület CDCl3-ban Eu(TFC)3 királis eltoló ágens jelenlétében felvett 100 MHz NMR spektruma azt mutatja, hogy a termék az enantiomerek szempontjából tiszta. A fenti bázis mintáját etil-acetátos közegben vízmentes klór-hidrogénnel kezeljük. Etanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után tiszta (—) -cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil)-nafto] 1,8-bc] -1,5-t iazocin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk, op.: 204—206°C; [a]*5=—181,17° (c=0,43%, metanol). Analízis: számított: C%=62,80; H%=5,93; N%=6,10; talált: C%=62,73; H%=6,15; N%=6,01. 19. példa ( + )-cisz-2,3-dihidro-5- ]2-(dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil )-nafto[ 1,8- -bc]-l,5-tiazocin-4(5H)-on R-( — )-l,l’-binaftii-2,2’-diil-hidrogénfoszfát A (—)-bázis S-( + )-l,r-binaftil-2,2,-diil-hidrogénfoszfát-sójának készítésénél kapott egyesített anyalúgokat szárazra pároljuk. A maradékot 70 ml vízben felvesszük és tömény ammónium-hídroxid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A képződő szuszpenziót 2X X250 ml éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 5,6 g nyers (-(-)-cisz-2,3-dihidro-5 [2- (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-met* oxi-fenil)-nafto[1,8-be] -1,5-tiazocin-4 (5H) - -ont kapunk. 5.6 g fenti bázist 15 ml forró metanolban oldunk és 4,6 g R(—)-l,l’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát 160 ml metanollal képezett forró oldatával elegyítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 79%, op.: 287— 289°C; [a] p=—172,4° (c=0,41%, metanol). Analízis: számított: C%=68,56; H%=5,10; N%=3,63; talált: C%=68,30; H%=5,02; N%=3,39. 20. példa ( -) )-cisz-2,3-dihidro-5- ]2-(dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-2-(4-metoxi-feniI )-nafto [ 1,8- -bc] -1,5-tiazocin-4(5H )-on 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
