197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197888

8.1 g ( + )-cisz-2,3-dihidro-5- [2-(dietil-amino)-etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto[ 1,8-bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on-R- (—)-1,1’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát és 80 ml víz oldatát tömény ammónium-hidroxid-oldattal megbontjuk. A képződő szuszpenziót 3X X200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres.oldatokat 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 4,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 95%. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-petroléter-elegyből történő kristályosítás után 98—100°C-on olvad;

[ct]g5=+233,r (c=0,41%).

Analízis: számított: C%=68,23; H%=6,20;

N%=6,63;

talált: C%=68,09; H%=6,20;

N%=6,63.

A fenti bázist etil-acetátos közegben vízmentes klór-hidrogénnel kezeljük. Etanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után tiszta (-f ) -cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino)--etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -naftoj 1,8- -bc] -1,5-tiazocin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk, op.: 206—208°C; [cc]g5=-f-181,02 (c= =0,48%, metanol).

Analízis: számított: C%=62,80; H%=5,93;

N%=6,10;

talált: C%=62,48; H%=5,84;

N%=6,02.

21. példa

(—)-cisz-3-aceti!oxi-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -2-(4-metoxi-fenil)-nafto [1,8- -bc] -1,5-tiazocin-4 (5H )-on

3.2 g (—)-cisz-2,3-dihídro-5-[2-(dÍmetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil ) - -nafto[ 1,8-bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on-hidroklorid és 60 ml ecetsavanhidrid elegyét nitrogén-atmoszférában 100°C-on 17 órán át keverjük. A reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz vizet adunk. A képződő szuszpenziót ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Amorf anyag alakjában

3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 99%, [a]l°=—190,81° (c=0,48%, metanol).

Analízis: számított: C%=67,22; H%=6,08;

N%=6,03;

Szám Komponens_______________

1» /+/-ciaz-j3-ace-fciloxí-2> 3-dihidro-5-^ 2-/dimetil'íamino/--etil7-2-/4-metoxi-fenil/-nafto/X,8-bç7 -1» 5-tiazo cin-4/5H/-on-/E/-2-'buténdioát

2. Kukoricakeménylto /előzseláll inált/

19

talált: C%=67,16; H%=6,12;

N%=5,96.

2,6 g fenti bázist acetonos közegben 0,650 g fumársav.val reagáltatunk. Etanolos átkris- 5 tályosítás után 3,1 g (—) -cisz-3-acetiloxi-2,3- -dihidro-5- [2- (dímetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-fenil)-nafto[1,8-bc] -1,5-tiazocin-4(5H) - -on-(E)-2-buténdioátot kapunk, op.: 220— 221°C, [a]p5=—155,13 (c=0,52%, metanol). 10 Kitermelés 97%.

Analízis: számított: C%=62,06; H%=5,56; N%=4,83;

talált: C%=61,91; H%=5,55;

N%=4,78.

15

22. példa

(-f )*cisz-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -2-(4-metoxi-fenil )-nafto j 1,8- -bc ] -1,5-tiazocin-4 (5 H ) -on

20 3,4 g ( + ) -cisz-2,3-dihidro-5- [2-(dimetii--amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil ) - -nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4(5H) -on-hidroklorid és 60 ml ecetsavanhidrid elegyét nitrogén-atmoszférában keverés közben 100°C- 25 on 17 órán át keverjük. A reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, majd 10%-os náírium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót 3X75 ml éterrel extraháljuk, az egyesített 3Q éteres oldatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Amorf anyag alakjában 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 90%;

35 [a]p5=-|-187,94 (c=0,47%, metanol).

Analízis: számított: C%=67,22; H%=6,08; N%=6,03;

talált: C%=67,21; H%=6,23;

N%=5,97.

40 3,1 g fenti bázist acetonos közegben 0,8 g

fumársavval reagáltatunk. Etanolos átkristályosítás után 3,7 g (+)-cisz-3-acetiloxi-2,3-di-hidro-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxí-- f en i 1 )-nafto [1,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H) -on-- (E)-2-buténdioátot kapunk, kitermelés 95%, 45 op.: 220—221°C, [a]^5=-(-154,68 (c=0,53%,

metanol).

Analízis: számított: C%=62,06; H%=5,56; N%=4,83;

cn talált: C%=61,88; H%=5,62;

N%=4,98.

23. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: ______Mennyiség, mg/kapszula

20

100

200

50

80

11