197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197888 gens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 50 ml jegesvizet adunk, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót 3X70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 98%. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 156—157°C-on olvad. Analízis: számított: C%=67,22; H%=6,08; N%=6,03; talált: C%=66,76; H%=6,63; N%=5,64. 6,5 g fenti bázist acetonban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. 6,5 g ( ± )-transz-3- -acetiloxi-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) - -etil] -2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H)-on-hidrokloridot kapunk, kitermelés 92%, op.: 264—266°C. A termék analitikai tisztaságú mintája acetonos átkristályosítás után 266—267°C-on olvad. Analízis: számított: C%=62,33; H%=5,83; jyjc/—5^9; talált: C%=62,36; H%=5,83; N%=5,63. 11. példa ( ± )-eritro-3- [(8-amino-l-naftil )-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav 1,9 g, a 4. példa szerint előállított (±)-eritro- és treo-3-[ (8-amino-l-naftil)-tio]-2- -hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav-metil-észter-keverék, 30 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml etanol elegyét 20 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 60 ml vízzel hígítjuk és 2X30 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot aktfvszénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet 6 n sósavval semlegesítjük. A kristályokat szűrjük és előbb metilén-kloridból, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 28%, op.: 181 — 182°C. 12. példa ( ± )-eritro-3- [(8-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav-metil-észter 0,5 g (± )-eritro-3- [(8-amino-l-naftil)-tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -propionsav és 50 ml metanol oldatához 3 csepp tömény kénsavat adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 3X200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Éteres kristályosítás után 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 98%, op.: 110— 112°C. 13. példa ( ± )-transz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil ) -naf to [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4-on 15 0,8 g (± )-treo-3- [(8-amino-l-naftil)-tio] - -2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil) -propionsav és 25 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, miközben a vizet folyamatos azeotrop desztillációval eltávolítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 92%, op.: 247—248°C. Analízis: számított: C%=68,37; H%=4,83; N%=3,99; talált: C%=68,00; H%=4,83; N%=4,04. 14. példa ( ± )-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil )-nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H )-on 0,9 g (± )-eritro-3- [ (8-amino-l-naftil) - -tio] -2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil)-propionsav, 0,4 ml trietilamin és 45 ml dimetil-formamid oldatához 1,05 g 2-jód-l-metil-piridinium-klorid és 25 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vákuumban 50°C-on szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és 1 n sósavat adunk, majd a vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kloroformból kristályosítjuk. 0,650 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 76%, op.: 214—215°C. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 218—219°C-on olvad. Analízis: számított: C%=68,36; H%=4,88; N% =3,99; talált: C%=68,19; H%=5,01; N%=4,04. 15. példa ( ± )-cisz-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l ,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on 1-1 g (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenilj-nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4- (5H)-on, 0,48 g porított kálium-karbonát, 0,425 g 2-dimetilamino-etil-kiorid és 25 ml efil-acetát elegyét keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd kétszer további 0,10—0,10 g 2-dimetilamino-etil-kloridot adunk hozzá 3 órás időközökben. A reakcióelegyet összesen 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet 40 ml .etil-acetáttal hígítjuk, 40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 92%. A termék mintája etil-acetátos kristályosítás után 121 — 122°C-on olvad. Analízis: számított: C%=68,22; H%=6,20; N%=6,63; talált: C% =68,00; H%=6,14; N%=6,55. 1,2 g fenti bázist etil-acetátban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. Etanolos átkristá-16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
