197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 elegyítjük és 0°C-on 89,5 g (1,14 mól) acetil-kloridnak 400 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket 500 ml éterben szuszpendáljuk és szűrjük. A kapott 4-acetil-8-klór- 1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [í] kino- 1 in 106—108°C-on olvad. Az anyalúg bepárlása, és a maradék kovasavgélen történő kromatografálása és kloroformos eluálás után további mennyiségű, 106—108°C-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés: 154 g (56%). A 4-acetil-8-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint a következőképpen is előállíthatjuk: 100 g 6-klór-3,4-dihidro-2 (1H )-naítalinont (0,55 mól) argon-atmoszférában 2 liter tokióiban oldunk, majd 64,0 g porított kálium-hidroxidot adunk hozzá, az elegyet forráspontjára melegítjük és 30 perc alatt részletekben 165 g 3-klór-propil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet vízelválasztón addig melegítjük, mg dukt vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 155 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet jéghűtés közben 60 ml acetil-kloridnak 450 ml toluollal képezett oldatával cseppenként elegyítjük, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet 25°C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, víz és metilén-klorid elegyével extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Barna kristályok alakjában 4-acetil-8-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [í] kinolint kapunk. Ez a nyerstermék a következő lépésnél felhasználható. Kitermelés: 140 g (96%). e) 115 g (0,44 mól) 4-acéti 1 -8-klór-1,2,3,4, 5,6-hexahidrobenzo [f] kinolint 1 liter metilén-kloridban oldunk, majd 0°C-on 189 g (0,93 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 500 ml metilén-kloriddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződő csapadékot szűrjük és 2 n ‘nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és éter elegyébő! átkristályosítjuk. Fehér, 154—156°C-on olvadó kristályok alakjában 4-acetil-11-klór-1,2,4, 5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 89,5 g (69%). 7. példa a) 8,40 g (0,038 mól) 8-klór-1,2,3,4.5,6- -hexahidro-benzo [f] kinolint 20 ml piridinben oldunk és 0°C-on 23,4 g (0,172 mól) propionsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vízzel és etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az 15 oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 3:l arányú kloroform-hexán eleggyel eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Fehér, 1 15— 117°C-on olvadó kristályok alakjában 4-propionil-8-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [fj kinolint kapunk. Kitermelés: 7,95 g (76%). b) 7,85 g (0,028 mól) 4-propioni!-8-klór-- 1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [íj kinolint 80 ml kloroformban oldunk és 0°C-on 11,6 g (0,058 mól) m-klór-perbenzoesavnak 100 ml kloroformmal képezett szuszpenzióját hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban iedeszti 11 á 1 juk. Etil-acetát és éter elegyébői ■örténő kristályosítás után 149—150°C-on olvadó fehér kristályok alakjában 11-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-p rop ion ii-4-ben zazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 7,05 g (81%). 8. példa a) 7,00 g (0,032 mól) 8-klór-1,2,3,4,5,6- hexahidro-benzo [f] kinolint 50 ml piridinben oldunk és 0°C-on 6,75 g (0,048 rnol) benzoilkloridőt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ' ákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1:1 arányú kloroform-hexán eleggyel eluáljuk és kloroform-hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér, 94—196°C-on olvadó kristályok alakjában 4-benzoil-8-klór -1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f] kinolint kapunk. Kitermelés: 8 g (78%). b) 7,80 g (0,024 mól) 4-benzoil-8-klór-1,2, 3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 100 ml kloroformban oldunk, majd 0°C-on 9,80 g i,0,05 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 00 ml kloroformmal képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1:2 arányú kloroformhexán eleggyel eluáljuk és etil-acetát/hexán (légyből kristályosítjuk. Fehér, 129—131°C- on olvadó kristályok alakjában 4-benzoil-11-- klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8- -diont kapunk. Kitermelés: 4,2 g (50%). 9. példa a) 7,00 g (0,032 mól) 8-klór-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo ff] kinolint 50 ml piridinben oldunk és 0°C-on 7,42 g (0,048 mól) fenil-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1:1 arányú kloroform-hexán eleggyel 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
