197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (pl. kúp) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldat) adagolhatok. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatiig értékes további anyagot egy vagy több inert excipienssel összekeverünk és galenikus formára hozunk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítése során excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágy zselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, íélszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok előállításához excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, emulgeá 1 ó -, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufiereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket agyi elégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére, valamint kognitív funkciók (pl. emlékezőképesség, tanulóképesség, a környezet és öngondoskodás iránti érdeklődés) javítására (pl. geriátriában, mérgezések — pl. alkoholizmus — esetében; cerebro-vaszkuláris zavaroknál) alkalmazhatjuk. További alkalmazási területként a vesztibuláris zavarokat (pl. Meniere-betegség) és fejlődési zavarokat (pl. dislexia) említjük meg. Az alkalmazandó dózis természetesen tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 10 mg és kb. 2500 mg közötti érték, azonban esetenként ennél kisebb vagy nagyobb is lehet. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületek felhasználása agyi elégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére, valamint kognitiv funkciók javítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 9 6 1. példa a) 218 g alumínium-klorid és 1000 ml metilén-klorid oldatához keverés közben, 0—5°C- on egy óra alatt 154,8 g 2-klór-fertil-acetil-klorid 290 mi metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegybe 0—5°C-on 40 percen át etilént vezetünk, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és utána 0— 5°C-on 570 ml hideg vízzel elegyítjük. A metilén-kloridos fázist kétszer 500 ml 2 n sósavval, kétszer 500 ml náírium-hidrogén-karbonát-oldattal és 700 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 8-klór-3,4-dihidro-2 (1H) - -naftalinon 400 ml, alacsony forráspontú metilén-kloridbó! történő átkristályosítás után 56—59°C-on olvad. Kitermelés: 117 g (65%). b) 70,0 g 8-klór-3,4-dihidro-2 (1H)-naftalinont 550 ml benzolban és 33 ml pirrolidinben 1,4 g p-to!uolszu!fonsav jelenlétében 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellet; forraljuk. A kapott nyers 1-(8-klór-3,4- -dihídro-2naftil)-pirrolidint további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Kitermelés: 89,4 g (99%). c) 89,4 g nyers 1 - (8-klór-3,4-dihidro-2-naftil) pirrolidinhez 56,0 g akril-amidot és 3,0 g vízmentes p-toluolszulíonsavat adunk. A reakcióelegyet 300 ml metilén-klorid és 200 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és 500 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) átszűrjük. Etil-acetátos elualás és etil-acetátos átkristá 1 yosítás után 186—187°C-on olvadó 10-klór-1,4,5,6-tetrahidro[h] kinolin-3 (2H) -ont kapunk. Kitermelés: 31,7 g (35%). d) 6,49 g lítium-alumínium-hidrid és 240 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben 35 perc alatt 20—25°C-on részletekben 20,0 g 10-klór-1,4,5,6-tetrahidro-benzo [h] kinolin-3(2H)-ont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és O— 10°C-on 21,0 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldatta! elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő maradékot 20—20 ml metilén-kloriddal többször mossuk és a szűríetet bepároljuk. A kapott 10-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f] kinő!int közvetlenül alakítjuk tovább. e) 20,1 g nyers 10-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo[f] kinolint 40 ml piridinben és 36 ml ecetsavanhidridben felveszünk. A reakcióelegyet 20 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot kétszer 150 ml vízmentes toiuolban felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és 150 g kovasavgélen (szemcsenagyságú 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Kloroformos eluálás és ízopropil-éteres átkrisíályosítás után 117—118°C-on olvadó 4-acetil- 10-klór-1,2,3,4,5,6-hexa hid ro-benzolt] kinolint kapunk. Kitermelés: 11,2 g (50%), az le) példa termékére vonatkoztatva. 10 197883 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
