197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 f) 8,5 g4-acetil-I0-klór-l,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolint 205 ml kloroformban oldunk, majd 0—5°C-on 16 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 205 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet négy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 g kálium-jodidot és 70 ml vizet adunk hozzá és utána addig adunk hozzá nátrium-tio-szulfátot, míg az elegy elszíntelenedik. A kloroformos fázist 70 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 170 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 170 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és 100 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Metilén-kloridos eluálás és izopropil-éteres átkristályosítás után 115—116°C-on olvadó 4-acetil-9-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4- -benzazecin-3,8-diont kapunk. Kitermelés: 7,34 g (74%). 2. példa 7,60 g 4-acetil-9-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont 240 ml metanolban oldunk és 36 ml metanol és 4 ml telített kálium-karbonát-oldat elegyével elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ,az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A kikristályosodó 9-klór-1,2,4,5,6,7- -hexahidro-4-benzazecin-3,8-diont szűrjük, op.: 211—214°C. A szűrletet 100 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az éti 1- -acetátos eluátumbó! további mennyiségű 9- - klór-1,2,4,5,6,7-hexa hid ro-4-ben zazecin-3,8- -diont izolálhatunk. Kitermelés: 0,9 g (14%). 3. példa 5,0 g 8-klór-3,4-dihidro-2(IH)-naftalinon, 1 15 ml benzol és 17 ml Triton B (40%-os metanolos oldat) elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 5,0 g 3- -klór-propil-amin-hidroklorid és 25 ml metanol oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 5 g molekulaszitát (4 A) adunk hozzá és további 20 órán á\ visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éter és 3 n sósav között megosztjuk és a szerves fázist 3 n sósavval kétszer extraháljuk. A sósavas fázisokat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk, majd 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott 9-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion dietil-éteres elkeverés után 196—198°C-on olvad. Etil-acetátos átkristályosítás után az olvadáspont 207— 208°C-ra emelkedik. Kitermelés: 0,97 g (14% ) 11 A fenti példa szerinti eljárás során előbb a 10-klór-1,4,5,6-tetrahidro-benzo [h] kinolin-3(2H)-on keletkezik, amely izolálás nélkül a levegőn 9-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dionná oxidálódik. 4. példa a) 11,0 g 7-klór-3,4-dihidro-2(1H)-naftalinont 200 ml benzol és 6,0 ml pirrolidin elegyében 0,25 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott 1 -(7-kIór-3,4-dihidro-2-naftil)-pirrolidin 150 ml izopropil-éterből történő átkristályosítás után 115—116°C- on olvad. Kitermelés: 14,2 g (83%). b) 10,6 g 1-(7-klór-3,4-dihidro-2-naftil)-p rrolidinhez 6,45 g akril-amidot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 2—2 órán át 100°C-on és 150°C-on melegítjük, majd 100 ml etil-acetáttal elegyítjük és szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló 9-klór-1,4,5, 6-tetrahidro-benzo [f] kinolin-3 (2H) -ont szűrjük. A termék etil-acetátos átkristályosítás után 265—267°C-on olvad. Kitermelés: 5,9 g (55%). c) 1,59 g lítium-alumínium-hidrid és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben 20°C-on nitrogén-atmoszférában 35 perc alatt 20—25°C-on tartva a hőmérsékletet 4,9 g 9-klór-1,4,5,6-tetrahidro-benzo[fj kinolin-3 (2H) -ont adunk részletekben. A reakcióelegyet ezután 150 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 0—10°C-on 5,20 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő maradéko' 20—20 ml metilén-kloriddal többszöri mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 9-klór-benzo [f] kinolint 10 ml piridin és 9,0 ml ecetsavanhidrid elegyében felvesszük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, bepároljuk, majd a maradékot kétszer 50 ml vízmentes toluolban felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és 150 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Metilén-kloridos eluálás és izopropil-éteres átkristályosítás után 151,5— 152°C-on olvadó 4-acetil-9-klór-benzo [í] kinolint kapunk. Kitermelés: 3,5 g (64%). d) 2,5 g 4-acetil-9-klór-benzo[f] kinolint 60 ml kloroformban oldunk, majd ()• 5 C-ori 5,02 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 60 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 0,4 g kálium-jodidot és 40 ml vizet, majd elszíntelenedésig nátrium-tio-szulfátot adunk. A kloroformos fázist elválasztjuk, és előbb 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat szárítjuk és vákuum-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
