197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 gyítünk az elegyet 30 percen át főzzük, majd az oldhatatlan részektől az oldatot dekantálással elválasztjuk). A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dietil-étert vákuumban ledesztilláljuk és folyamatosan 2 liter toluolra cseréljük le. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és háromszor 200 ml hideg vízzel mossuk, majd a vizes fázisokat 300 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 3,4-dihidro-5-metoxi-2 (1H) -naftalinont 500 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. A toluolos eluálással nyert terméket további tisztítás nélkül golyóshütőcsővel ledesztilláljuk. Op.: 37,5—38,5°C. Kitermelés: 23,7 g (60%). d) 10,18 g 3,4-dihidro-5-metoxi-2(IH)-naftalinont 200 ml benzolban és 4,8 ml pirrolidinben 0,25 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot alacsony forráspontú petroléterrel keverjük. A kiváló l-(5- -metoxi) -3,4-dihid ro-2-naftil-pírról idint szűrjük. Op.: 77—78°C. e) 9,9 g 1 - (5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftil)-pírrólidinhez 7,3 g akril-amidot és 0,4 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 100°C-on és 150°C-on 2—2 órán át melegítjük, majd 150 ml kloroformot és 30 ml vizet adunk hozzá. A kiváló 1,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-3 (2H) -kinol inont szűrjük. Op.: 248—250°C. Kitermelés: 10,5 g (80%); a 19c) példa termékére vonatkoztatva. f) 3,1 g lítium-alumínium-hidrid és 120 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában 20—25°C-on 35 perc alatt részletekben 9,1 g 1,4,5,6-tetrahidro-7- -metoxi-3(2H)-kinolinont adunk. A reakcióelegyet 150 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 0—10°C-on 9,7 ml 6,5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő anyagot 20—20 ml tetrahidrofuránnal többször mossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A kapott 1,2,3,4,5,6-hexahidro-7-metoxi-benzo[f] kinolint közvetlenül alakítjuk tovább. g) 9,0 g 1,2,3,4,5,6-hexahidro-7-metoxi-benzo [f] kinolint 20 ml piridinben és 17,5 ml ecetsavanhidridben felveszünk. A reakcióelegyet 20 órán ál szobahőmérsékleten állni hagyjuk, Doparoljuk, a maradékot 75—75 ml vízmentes toluolban kétszer felvesszük és a kapott oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és 100 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Etil-acetátos eluálás és izopropil-éteres átkristályosítás után 128—130JC-on olvadó 4-acetil -1,2,3,4,5,6-hexahidro-7-metoxi-benzo(f! kinolint kapunk. Kitermelés: 5,6 g (55%); a I9e) példa termékére vonatkoztatva. 25 h) 4,87 g 4-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-7- -metoxi-benzo [fj kinolint 120 ml kloroformban oldunk, majd 0—5°C-on 9,55 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 120 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,6 g kálium-jodidot és 40 ml vizet adunk hozzá és utána elszíntelenedésig nátrium-tioszulfátot adagolunk be. A kloroformos fázist 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Metilén-kloridos eluálás és etil-acetátos átkristályosítás után a kapott 4-acetil-1,2, 4,5,6,7-hexahidro-12-metoxi-4-benzazecin-3,8- dion 170—172°C-on olvad. Kitermelés: 3,8 g (70%). 20. példa a) 115 g alumínium-klorid és 700 ml metilén-klorid szuszpenziójához keverés közben 0—5°C-on 60 perc alatt 149,4 g 2,4-diklór-fenil-acetil-klorid 200 ml metüén-kloríddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegybe 0—5°C-on 30 percen át etilént vezetünk, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és utána 0—5°C-on 300 ml jegesvízzel elegyítjük. A metilén-kloridos fázist 2 n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A vizes fázisokat metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml alacsony forráspontú petroléterrel elkeverjük, majd később további 250 ml, alacsony forráspontú petrolétert adunk hozzá és az elegyet hűtőszekrényben 72 órán át állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 600 g kovasavgélen (szemcseméret 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott 6,8- -diklór-3,4-dihidro-2(IH)-naftalinon alacsony forráspontú petroléterből 0—5°C-on végzett átkristályosítás után 90—92°C-on olvad. Kitermelés: 85,4 g (50%). b) 30,0 g 6,8-diklór-3,4-dihidro-2 (1H)-naftalinont 250 ml benzolban és 11,5 ml pirrolidinben 0,5 g vízmentes p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott 1 - (6,8- -diklór-3,4-dihidro-2-naftil) -pirrolidint tisztítás céljából 150 ml izopropanolban keverjük. A szilárd anyagot szűrjük. Op.: 84—86°C. Az anyalúgokból további mennyiségű, 84,5— 85,5°C-on olvadó termék izolálható. A két frakciót egyesítjük és izopropil-éterből átkristályosítjuk. A kapott 1 - (6,8-diklór-3,4-dihid ro-2- -naftil)-pirrolidin 85,5—86°C-on olvad. Kitermelés: 31,8 g (85%). c) 30,6 g 1 - (6,8-diklór-3,4-dihidro-2 (1H) - -naftii)-pirrolidinhez 16,2 g akril-amidot és 0,9 g vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 100°C-on és 150°C-on 2—2 órán át melegítjük. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
